Recherche de gènes modificateurs de l'expression clinique de la drepanocytose

Search for genes modifying the clinical expression of sickle cell disease

• Auteur / Autrice : Omer Placide Dossou Yovo
• Direction : Jacques Elion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bénin

Enfant

Allèles

Polymorphisme génétique

génétique

Drépanocytose SC

Endothélium

Lectine liant le mannose

Drépanocytose

Résumé

L'expression clinique de la drépanocytose est très variable et est modulée par des facteurs environnementaux et génétiques liés au locus α et/ou β globine. Cependant, d'autres facteurs génétiques modulateurs non liés aux loci globine sont mis en cause. Nous avons recherché l'existence d'une corrélation entre les polymorphismes de gènes candidats tels que : MBL2, RANTES, VCAM-1 et ET-1, et l'apparition des deux principales complications à savoir les crises vaso occlusives et les infections dans 2 populations : i) la population générale béninoise (adultes et enfants), ii) une cohorte d'enfants drépanocytaires homozygotes SS. Nous montrons : a) une sur-représentation du variant p. G57E du gène MBL2 à l'état hétérozygote chez les adultes non drépanocytaires versus les nouveaux nés contrôles (fréquence allélique, 30. 2% contre 25%, respectivement, p=0. 01). Ceci corrobore l'hypothèse d'un avantage sélectif conféré par ce variant en association avec un taux plasmatique abaissé de la protéine MBL ; b) un effet protecteur du variant g. Ln1. 1T>C de l'intron 1 du gène RANTES contre la susceptibilité aux infections chez les enfants SS. Il s'agit de la première étude mettant en évidence une association entre un variant de ce gène, codant pour une chimiokine pro inflammatoire et une atténuation d'une des complications de la drépanocytose. La mise en évidence de RANTES comme gène modulateur, contribue à améliorer la compréhension de la variabilité de l'expression clinique de la maladie. L'identification des patients susceptibles de développer des complications infectieuses permettrait de leur faire bénéficier d'une prise en charge préventive plus adaptée et plus ciblée.

Clinical expression of sickle cell disease is quite variable. Interplay of both environmental and genetic factors, linked and unlinked to the globin loci (α and β clusters), indeed contribute to such variability. We focus our attention on the potential contribution of genetic modifiers unlinked to the two globin loci viz MBL2, RANTES, VCAM-1 and ET-1 to two major complications of sickle cell disease namely vaso occlusive crisis and susceptibility to severe infections in two population groups; an unselected benin general population and a clinically followed cohort of sickle cell children. We demonstrated a) an over representation of low MBL2 expressor p. G57E allele at heterozygote state in non sickle cell adults as compared to new born controls (30,2% versus 25% p=0. 01) suggesting a selective advantage ; b) protection against susceptibility to infections in sickle cell children by the variant g. Lnl. 1T>C allele of RANTES, highlighting, for the first time, an association between a pro inflammatory cytokine polymorphism and attenuation of one of the major complication of sickle cell disease. This surrogate marker may find clinical application in targeting susceptible patients eligible for efficacious anti infectious measures.