Thèse soutenue

Etude de l'effet des gangliosides extraits à partir de tumeurs de mélanome humain sur les cellules dendritiquese

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Auteur / Autrice : Karim Bennaceur
Direction : Josette Peguet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie et pharmacologie cutanées
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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L'échappement tumoral est lié à de multiples facteurs et notamment à la libération par les cellules tumorales de facteurs solubles capables d'inhiber la fonction des cellules dendritiques. Parmi ces facteurs ont été incriminées différentes cytokines dont VEGF, IL-6, M-CSF et plus récemment, les gangliosides. Ces derniers sont des glycosphingolipides, constituants ubiquitaires des membranes cellulaires. Leur composition est altérée dans les cellules tumorales. L'objectif de ce travail a été premièrement, de tester l'effet des gangliosides GM3 et GD3, extraits de tumeurs de mélanome humain, sur la maturation phénotypique et fonctionnelle des cellules de Langerhans (CL) épidermiques humaines, première barrière immunitaire à la prolifération tumorale du mélanome. Les résultats obtenus montrent un effet immunosuppresseur des gangliosides de mélanome GM3 et GD3 sur les CL. En effet, ces gangliosides altèrent le phénotype des CL, inhibent leur fonction allostimulante ainsi que leur capacité de migration. Par ailleur, on a montré aussi que les gangliosides GM3 et GD3 induisent l'apoptose des CL indépendamment de l'altération phénotypiques. Dans une autre approche, nous avons complété les résultats montrant un effet apoptotique des gangliosides de mélanome GM3 et GD3 sur les cellules dendritiques générés in vitro à partir de monocytes en analysant les mécanismes impliqués dans ce processus. A cet effet, nous avons utilisé différents inhibiteurs enzymatiques. Les résultats obtenus montrent que l'apoptose induite par GM3 et GD3 était caspase-dépendante et ROS indépendante. Les inhibiteurs de la sphingomyelinase neutre ne réversent pas l'apoptose contrairement à la désipramtne, inhibiteur de la sphtngomyelinase acide, qui empêche l'apoptose uniquement avec le ganglioside GM3. Par ailleurs, l'apoptose induite par GM3 et non par GD3 est totalement empêchée par la L-cycloserine, cependant la myriocine et la fumonisine FB1 qui sont impliquées dans la synthèse de novo des céramides n'ont aucun effet. D'autres part l'addition de la N-oleoylethanolamine (NOE), sphingosine 1- phosphate (S1P) et le ceramide 1-phosphate (C1P) qui contrebalancent l'effet des céramides, empêchent partiellement ou complètement l'apoptose induite par GM3 et GD3 suggérant que les céramides sont impliqués dans le processus apoptotique des PC.