Thèse soutenue

Etude des mécanismes d'action du suppresseur de tumeur hSNF5/INI1 : rôle dans la différenciation et la migration cellulaires
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Auteur / Autrice : Julie Caramel
Direction : Olivier Delattre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

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Résumé

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Les tumeurs rhabdoïdes malignes sont des tumeurs pédiatriques rares mais extrêmement agressives et métastatiques, résistant aux traitements actuels. Elles apparaissent dans des localisations variées, sont indifférenciées et leur cellule d'origine demeure à ce jour inconnue. Elles sont dues à l'inactivation du gène suppresseur de tumeur hSNF5/INI1, qui code une protéine appartenant aux complexes SWI/SNF de remodelage de la chromatine ATP-dépendants. Ces complexes, en régulant la transcription de nombreux gènes, sont impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Mon sujet de thèse visait à comprendre par quels mécanismes la perte de fonction de hSNF5/INI1 participe au processus d'oncogenèse. Pour cela, le gène hSNF5/INI1 est soit réintroduit dans des lignées rhabdoïdes déficientes, soit invalidé par interférence ARN dans des modèles cellulaires. En plus de son rôle connu dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, nous montrons que hSNF5/INI1 active la différenciation vers le lignage adipocytaire. En effet, hSNF5/INI1 est requis pour la différenciation adipocytaire de préadipocytes murins 3T3-L1 et de cellules souches mésenchymateuses humaines, via sa coopération avec les facteurs de transcription C/EBP et PPAR dans l'activation des gènes adipocytaires. D'autre part hSNF5/INI1 inhibe la migration cellulaire, puisque sa perte de fonction dans les cellules rhabdoïdes ou dans des cellules épithéliales de type 293T augmente les capacités de migration et d'invasion cellulaire, en activant la GTPase RhoA. La fonction de suppresseur de tumeur de hSNF5/INI1 reposerait donc sur la régulation de la balance entre prolifération, différenciation et migration