Thèse soutenue

L' apoptose dérégulée au cours des syndromes myélodysplasiques

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Auteur / Autrice : Thorsten Braun
Direction : Guido Kroemer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Mon travail de thèse sur l'apoptose dérégulée au cours des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) a contribué à une meilleure compréhension de cette pathologie. L'apoptose accrue des précurseurs hématopoïétiques des SMD joue probablement un rôle à double tranchant en étant responsable des cytopénies périphériques des patients atteints par des SMD et en éliminant des cellules mutées ce qui empêche une progression des SMD vers des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM). Dans la première partie de mon travail, nous avons identifié l'activation constitutive de NF-kappaB dans les SMD à haut risque comme suppresseur de l'apoptose spontanée favorisant la progression des SMD vers des LAM. NF-kappaB exerce son effet anti apoptotique par la transcription de gènes cibles tels que Bcl-xL et C-IAP2. L'inhibition pharmacologique et la diminution de l'expression de la sous unité NF-kappaB p65 par interférence avec l'ARN a permis de reconstituer une apoptose spontanée à la fois dépendante et indépendante des caspases. NF-kappaB constitue donc une cible thérapeutique potentielle dans les SMD à haut risque de progression vers des LAM. Dans la deuxième partie de mon travail, nous avons cherché des mécanismes responsables de l'activation constitutive de NF-kappaB dans les SMD à haut risque. La dérégulation du complexe IKK contribuant à l'activation de NF-kappaB dans les LAM a été décrite récemment. Nous avons démontré que l'oligomérisation intrinsèque de IKKgamma/NEMO, une sous unité du complexe IKK entraîne l'activité constitutive de NF-kappaB dans les SMD à haut risque et les LAM. L'utilisation d'un peptide inhibant spécifiquement cette oligomérisation a permis de reconstituer une apoptose spontanée représentant une nouvelle stratégie thérapeutique originale. La troisième partie a porté sur une étude des mécanismes de la mort cellulaire des mégakaryocytes (MK) de patients atteints par les SMD. Contrairement à une étude récente mettant en évidence la mort cellulaire des MK par nécrose dans les SMD nous avons démontré que cette mort cellulaire spontanée des MK présente des caractéristiques de l'apoptose mitochondriale telles que l'expression de la phosphatidylsérine, la chute du potentiel transmembranaire mitochondriale deltaPsim puis la libération cytosolique de cytochrome c, Smac/DIABLO et endonuclâse G sans activation des caspases