Thèse soutenue

Etude d'anomalies moléculaires du facteur willebrand et de sa protéase ADAMTS13 responsables d'une longueur anormale des multimères de facteurs willebrand

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Auteur / Autrice : Antoine Hommais
Direction : Jean-Pierre Girma
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Le facteur Willebrand (VWF) et sa protéase spécifique, une métalloprotéase appelée ADAMTS13, sont deux acteurs majeurs du maintien de l'équilibre hémostatique de la microcirculation. Le VWF est une glycoprotéine plasmatique multimérique, dont la fonction est de promouvoir l'adhésion et l'agrégation plaquettaire. La multimérisation du VWF se fait par l'assemblage des sous-unités de VWF en dimères puis en multirnères impliquant les domaines CK et D3. Les multimères de très haut poids moléculaire possèdent la plus forte capacité adhésive. Celle-ci est finement contrôlée in vivo par ADAMTS13 dont le rôle primordial est de limiter leur taille par hydrolyse. Le but de ce travail est d'améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la synthèse et le catabolisme du VWF et de l'importance de la taille des muïtimères de VWF dans son interaction avec les plaquettes. Après avoir reproduit par mutagenèse dirigée des anomalies moléculaires, nous les avons caractérisées. Nous avons montré que la mutation A2801D du domaine CK en modifiant sa conformation entraînait une anomalie de la dimérisation du VWF. Nous avons également montré que les mutations Cl 157F et C1234W induisent une multimérisation anormale, ainsi qu'une sécrétion ralentie, associé à une rétention intracellulaire. Démontrant le rôle primordial et complexe joué par le domaine D3 dans la biosynthèse et la fonction du VWF. L'étude de 4 mutations d'ADAMTS13 S203P, R268P, R507Q et A596V, nous a permis de montrer l'existence de plusieurs mécanismes à l'origine d'un déficit en ADAMTS13. L'ensemble de ce travail fait apparaître le rôle primordial joué par le couple VWF/ADAMTS13 dans la balance hémostatique.