Etude des propriétés énergétiques, conformationnelles et vibrationnelles des déoxyribonucléosides canoniques et modifiés à l'aide des méthodes de la chimie quantique ab initio

Investigation of energetic, conformational and vibrational properties of canonical and modified nucleosides by means of ab initio quantum chemical methods

• Auteur / Autrice : Yevgen Yurenko
• Direction : Mahmoud Ghomi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Nucléosides d'ADN

Analyse conformationnelle ab initio

Théorie de la fonctionnelle de la densité

Méthode de la perturbation de second ordre Moller-Plessett

Liaisons hydrogène intramoléculaires

Théorie AIM

Spectre infrarouge

Résumé

L’objectif de ce travail a été de présenter une analyse complète des propriétés structurales et vibrationnelles de quelques nucléosides (canonique, mineur et modifié) à l’aide des calculs quantiques ab initio effectués par les méthodes DFT et MP2. Les résultats obtenus fournissent un panel large de conformères dans une fourchette étroite de 7 à 10 kcal/mol. Un peu moins de cent conformères déoxynucléotidiques sont stabilisés par une centaine de liaisons hydrogène intramoléculaires de divers types allant des plus fortes (OH…O) aux plus faibles incluant des groupements CH. Nous avons montré qu’à 298. 15 K les nucléosides étudiés possèdent tous un minimum global quasi-dégénéré (estimation faite sur la base de l’énergie libre de Gibbs), correspondant en fait à deux conformères. L’équilibre conformationnel est décalé vers les bases orientées syn et les conformations Sud (S) du sucre dominent par rapport celles du type Nord (N). L’ensemble des paramètres conformationnels a été estimé et la corrélation entre eux a été établie. Les propriétés géométriques, vibrationnelles, topologiques et énergétiques des liaisons H intramoléculaires dans les conformères calculés, ont été déterminées. La reconstitution des spectres IR des conformères de 2´-déoxythymidine et de 2´-déoxyuridine dans la région d’élongation de liaisons O-H, sont en accord avec les spectres observés à basse température en matrice de gaze rare. Parmi les nucléosides obtenus théoriquement, seuls trois ressemblent géométriquement à ceux d’une chaîne d’ADN, en particulier en forme BI, A et BII. Par contre, la 2´-déoxy-6-azacytidine (nucleoside modifié, analogue de la 2´-déoxycytidine) ne peut se présenter que dans un conformère de type A. En examinant les données théoriques obtenues quelques conclusions peuvent être proposées au niveau biologique. En particulier, l’effet biologique du nucléoside modifié pourrait correspondre à l’inhibition de l’action de l’ADN polymérase par une orientation inusuelle de la base dans le conformère de type A. D’autre part, la similarité entre les caractéristiques des conformères de type ADN de la 2´-déoxythymidine et de la 2’-déoxyuridine (ceux ayant des bases en syn et anti ainsi que ceux correspondant à des états de transition entre ces deux orientations), permet de penser que l’enzyme uracile glycosylase distingue entre les deux nucléosides plutôt grâce à leur forme (existence du groupement méthyle en position 5 de la base) que par l’influence électronique de ce groupement.