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Thèse soutenue

Approche génomique du SIDA : étude de la cohorte GRIV et étude génomique des rétrovirus endogènes humains

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Auteur / Autrice : Gora Diop
Direction : Jean-François Zagury
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie et génomique
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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L’un des objectifs de ma thèse est d’identifier des facteurs génétiques humains qui pourraient expliquer les différences de progression vers le SIDA. Je dispose pour cela de la cohorte GRIV qui rassemble deux « populations extrêmes : 350 sujets « progresseurs lents » (ou Non Progresseur : NP) et 100 sujets « progresseurs rapides » (PR). Les sujets NP sont infectés depuis plus de 8 ans, sont asymptomatiques et ont un taux de cellules CD4+ supérieur à 500/mm3. Les sujets PR, par contre, sont des sujets symptomatiques qui, moins de trois ans après leur séroconversion, voient leur taux de cellules CD4+ chuter brusquement à moins de 300/mm3. Enfin 500 individus servent de contrôles (CTR): ce sont des sujets sains sans antécédent de maladies connu. Pour limiter les biais de sélection induits par des facteurs génétiques, environnementaux et viraux, le recrutement des sujets a été limité à des sujets nés en France, infectés par la même souche B, de parents et de grands parents nés en France. Les sujets NP et PR représentent 1 à 5% des files actives des patients suivis dans les hôpitaux, la cohorte GRIV est donc l’équivalente aux extrêmes d’une cohorte de patients séroconvertis de 30000 patients : elle est, à notre connaissance, la plus grande banque de ‘NP/PR‘ au monde. Mon travail a ciblé des gènes candidats codant des protéines impliquées dans la pathogenèse du SIDA : des récepteurs de cytokines, protéines essentielles du système immunitaire : TNFR1 et IFNAR1. J’ai génotypé exhaustivement ces gènes par une approche de séquençage systématique. Les polymorphismes identifiés sont essentiellement des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). De nouveaux polymorphismes, jusque là inconnus, ont été aussi identifiés par notre étude. Dans ce travail des associations significatives ont été obtenues pour les gènes IFNAR1 avec des valeurs de p≤10-3, et faiblement significatives pour le gène TNFR1 avec des valeurs p de l’ordre de 10-2. Ces résultats sont discutés dans le contexte d’une infection par le VIH-1 et la progression vers la maladie SIDA. La deuxième partie de mes travaux a porté sur une étude génomique des rétrovirus endogènes humains (HERV) chez les sujets caucasiens. Ce travail entrait dans le cadre d’une collaboration entre le Centre National de Genotypage (CNG) et l’UMR 8122 CNRS ‘Rétrovirus endogènes et éléments rétroides des eucaryotes supérieurs’ de l’institut Gustave ROUSSY dirigé par le Pr. Heidmann. Les HERV sont d’anciens rétrovirus. Ils forment 8% du génome humain. Leur expression a été observée dans différentes contextes pathologiques et bien qu’ayant subi une dérive génétique au cours de l’évolution, leurs séquences LTR sont susceptibles de contrôler l’expression de gènes rétroviraux ou cellulaires adjacents. Nous avons ainsi déterminé les statuts génomiques de 12 gènes codant pour les enveloppes des HERV sur un panel d’une centaine de sujets caucasiens. Les analyses génomiques montrent que deux gènes d’enveloppe s’exprimant dans le placenta humain, env-W et env-FRD, sont hautement conservées, alors que les autres gènes, env-K, env-T, env-H, env-R, présentent de nombreux polymorphismes de type insertion/délétion et introduisent fréquemment des codons Stop. Les effets biologiques des mutations des deux gènes env-W et env-FRD ont été étudiés. Les résultats obtenus confirment les propriétés déjà démontrées pour ces deux gènes dans la morphogenèse et la physiologie placentaire. Les résultats de ce travail confirment le fait que la plupart des gènes HERV peuvent être coopté par les gènes de l’hôte, à des fins bénéfiques, et pour des fonctions physiologiques essentielles (cas des HERV-FRD et HERV-W). L’implication des HERV dans la pathogenèse des rétrovirus, comme le VIH, est de plus en plus évoquée. Elle est discutée dans ce travail. La même étude sera poursuivie sur les sujets « extrêmes » de la cohorte GRIV. De plus les données obtenues pourront être utilisées par la communauté scientifique pour mieux comprendre le degré d’implication des HERV dans certaines pathologies.