Signalisation et implication de BMP-7 dans l'invasion cellulaire et la carcinogenèse colique

BMP-7 signaling and implication in cellular invasion and colon cancer progression

• Auteur / Autrice : Clara Grijelmo Olabarria
• Direction : Christian Gespach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Tumeurs coliques humaines

Sigmoïdites

FAK [Focal Adhesion Kinase]

TGF-β [Transforming Growth Factor Beta]

Bmprii

Résumé

Nous avons démontré par RT-PCR, immunohistochimie, et en ELISA que BMP-7 et ses récepteurs sont présents dans des cryptes coliques histologiquement normales, les foci de cryptes aberrantes dans la sigmoïdite, les tumeurs colorectales humaines et plusieurs lignées de cellules cancéreuses coliques. Nous avons aussi démontré que BMP-7 est un facteur de dissémination inducteur du « scattering » et de l’invasion cellulaire dans le collagène de type I. Le pouvoir invasif de BMP-7 est indépendant de SMAD4 et de l’oncogène src, mais associé à l’activation différentielle et cyclique des GTPases (Rac1 et RhoA), de la tyrosine kinase FAK (phosphorylation de la tyr925 impliquée dans la signalisation invasive et l’angiogenèse), et des MAPK/SAPK (JNK et ERK1/2). L’ensemble de ces travaux suggère que BMP-7 se comporte comme un facteur de dissémination proinvasif, agissant par un mécanisme autocrine et paracrine au niveau des cellules cancéreuses du côlon et du stroma tumoral. Cette cytokine exerce donc des actions divergentes sur la progression des tumeurs coliques humaines, en s’opposant aux processus inflammatoires transitoires (rôle bénéfique), mais en favorisant la néoplasie lors des étapes plus tardives associées à l’acquisition du pouvoir invasif à la transition adénome- carcinome pendant la cancérogenèse (rôle péjoratif)

We have demonstrated by RT-PCR, immunohistochemistry and ELISA that BMP-7 and its receptors are present in histologically normal human crypts, in aberrant crypt foci in sigmoiditis, in human colorectal tumors and in several colorectal cancer cell lines. We have also demonstrated that BMP-7 is a scatter and invasion factor. This invasive capacity of BMP-7 is independent of SMAD4 and src activity, but is associated to the cyclic activation of RhoGTPases (Rac1 and RhoA), to FAK activation (tyr925 phosphorylation associated with angiogenesis and invasion) and to MAPK/SAPK activation (JNK and ERK1/2). Taken together my PhD work strongly suggests that BMP-7 acts as dissemination and a proinvasive factor via an autocrine and paracrine mechanism. This cytokine has divergent roles on human colon cancer progression. A beneficial role, by opposing itself to inflammation and a pejorative role by helping cancer progression on the latest stages associated to invasive capacity and to adenoma-carcinoma transition