Biomarqueurs pariétaux et circulants du remodelage artériel chez l'homme

Parietal and circulating biomarkers of arterial remodelling in humans

• Auteur / Autrice : Gilles Chironi
• Direction : Philippe Beaune
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutique
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microparticules membranaires

Athérosclérose

Cellules endothéliales

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Remodelage artériel

Fonction endothéliale

Inflammation

Cible thérapeutique

Résumé

Nous avons testé des marqueurs pariétaux et circulants vis-à-vis du remodelage artériel chez l'homme asymptomatique. Le chapitre I décrit la paroi artérielle normale et pathologique. Le chapitre II concerne l'étude ultrasonique du remodelage artériel in vivo. Le remodelage chronique, évalué par la relation diamètre carotidien - épaisseur intima-média (EIM), dépend des contraintes pariétale et de cisaillement. Le « remodelage aigu » résulte de la vasodilatation dépendante du débit (VDD). La mise au point d'une nouvelle méthode automatisée de mesure de la VDD de l'artère humérale est ici présentée, elle est plus reproductible que les méthodes de référence et procure de nouveaux indices de fonction endothéliale. Dans le chapitre III, nous avons testé la valeur prédictive de trois types de biomarqueurs circulants sur le risque athéromateux, le remodelage et l'athérosclérose. Parmi les marqueurs d'inflammation et d'hémostase, seule la P-sélectine soluble est associée au risque athéromateux d'hommes hypercholestérolémiques. Les cellules endothéliales progénitrices circulantes comptées par cytométrie en flux diminuent en présence d'athérosclérose carotidienne indépendamment des facteurs de risque. Les microparticules (MP) leucocytaires constituent un marqueur prédictif de la diffusion de l'athérosclérose infraclinique, et un niveau élevé de MP circulantes de toutes origines s'accompagne d'une altération de l'élargissement compensatoire de l'artère carotide. Enfin, les perspectives thérapeutiques du chapitre IV suggèrent d'utiliser ces biomarqueurs comme critères d'évaluation dans des essais cliniques et proposent certains d'entre eux comme cibles thérapeutiques potentielles.

We tested parietal and circulating biomarkers as regards arterial remodelling in asymptomatic humans. Chapter I describes normal and pathological arterial wall. Chapter II is dedicated to the ultrasonic study of arterial remodelling in vivo. Chronic arterial remodelling, as assessed by the carotid diameter- intima-media thickness (IMT) relationship, depends on wall tensile and shear stresses. « Acute » remodelling results from the flow-mediated vasodilation (FMD). We designed and validated a new automated method of measurement of the brachial artery FMD, which is more reproducible than reference methods and provides new parameters for endothelial function assessment. In chapter III, we tested the predictive value of three types of circulating biomarkers on cardiovascular risk, remodelling and atherosclerosis. Among haemostatic and inflammatory markers, only soluble P-selectin is associated with atherosclerotic risk in hypercholesterolemic men. Circulating endothelial progenitor cells, as numerated by flow cytometry, are reduced in the presence of carotid atherosclerosis, independently of risk factors. Circulating leukocyte-derived miroparticles (MP) are predictive for the diffusion of subclinical atherosclerosis and high levels of MP, whatever their cell origin, are associated with altered carotid artery compensatory enlargement. Finally, therapeutic perspectives discussed in chapter IV suggest to use these biomarkers as surrogate endpoints in clinical trials and propose some of them as potential therapeutic targets.