Apport de la biologie moléculaire dans la prise en charge du cancer colorectal

Molecular biomakers and pharmacogenetic in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Thierry Lecomte
• Direction : Pierre Laurent-Puig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la nature et de la vie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 01/01/2007
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs colorectales

Metalloproteases

Polymorphisme génétique

Marqueurs biologiques

Biologie moléculaire

Mots clés libres

ADN circulant plasmatique

Thymidylate synthase

Glutathione-S-transférase P1

Résumé

Les objectifs de nos travaux étaient la recherche de biomarqueurs moléculaires pronostiques du cancer colorectal (CCR) et de paramètres pharmacogénétiques prédictifs des effets de médicaments prescrits dans le CCR. Nous avons évalué, dans le plasma de patients (pts) opérés d'un CCR, la détection de deux altérations moléculaires somatiques fréquentes du CCR. La présence d'une ou de deux de ces altérations a été mise en évidence dans le plasma d'une majorité de pts. Il s'agissait d'un facteur pronostique associé à Ia récidive et à la survie. Nous avons ensuite étudié la valeur pronostique de deux polymorphismes des gènes des métalloprotéases 1 et 3 (M/WP7-1607ins/delG et MMP3-1612ins/delA). Parmi des pts traités à visée curative d'un CCR, ceux homozygotes pour l'allèle 1607insG du gène MMP1 avaient une survie significativement plus courte que ceux hétérozygotes ou homozygotes pour l'allèle 1607delG. Un polymorphisme génétique commun du gène de la thymidylate synthase, la principale cible du 5-FU, est une séquence de 28 pb (TSER) située dans le promoteur et, le plus souvent, répétée 2 ou 3 fois. Nous avons observé chez des pts traités par une chimiothérapie à base de 5-FU que ce polymorphisme était prédictif de la tolérance à la chimiothérapie dans le sens d'un risque accru de toxicité de grade 3-4 chez les pts homozygotes pour l'allèle TSER*2. Les agents dérivés du platine sont détoxifiés par des glutathion-S transférases (GST). Un polymorphisme fonctionnel fréquent du gène de la GST-P1 (lle105Val) est associé ; une altération de l'activité de l'enzyme. Nous avons montré un lien entre ce polymorphisme et la survenue d'une neurotoxicité chronique à l'oxaliplatine dans le sens d'un risque accru de neurotoxicité chez les pts homozygotes pour l'allèle 105IIe. Ces travaux suggèrent que l'utilisation de tests simples de biologie moléculaire permet d'évaluer de façon plus précise le pronostic du CCR et de prédire la toxicité des médicaments utilisés dans le traitement du CCR.

In a first study we assessed the prognostic value of free-circulating tumor-associated DNA in colorectal cancer (CRC) patients' plasma (P). We focused on two genetic alterations in tumors of patients (pts) that would subsequently be used for P DNA screening. The overall and the recurrence-free survival were associated with free-circulating tumor-associated DNA detected in P. This new biomarker seems to be a relevant prognostic factor. We also study the correlation between MMP-1-1607ins/delG and MMP-3-1612ins/delA promoter polymorphisms and clinical outcome from CRC pts. In the subgroups of non metastatic pts, we observed an inverse relation between the number of MMP-1-1607insG allele and survival. Our results are consistent with the importance of MMP-1-1607ins/delG functional polymorphism in regulating transcription level and with the relationship between MMP-1 expression and cancer prognosis. In a second part, we investigated the role of pharmacogenetics in 5-FU and oxaliplatin therapy. The TYMS gene encoding thymidylate synthase, the target enzyme for 5-FU, is polymorphic, having either double or tritandem repeats of a 28-bp sequence in the promoter region. The TYMS genotypes were performed in pts with CRC who were treated with 5-FU. Pts who were homozygous for the double repeat had more severe side effects to 5-FU. Glutathione S-transferases (GST) are enzymes involved in the detoxification of platinum derivatives. We investigate the relationship between GST polymorphisms and oxaliplatin-related cumulative neuropathy (OCN) in CRC pts treated with oxaliplatin. We conducted analyses in pts receiving a minimal cumulative dose of 500 mg/m2 of oxaliplatin. The OCN scored grade 3 was significantly more frequent in pts homozygous for the GSTP1 105lle allele than in pts homozygous or heterozygous for the GSTP1 105Val allele. Ours results suggest that pharmacogenetic could be of help in predicting toxicity to 5-FU and oxaliplatin.