Thèse soutenue

Signalisation moléculaire par le système de réparation des mésappariements de l'ADN et l'agent anticancéreux cisplatine : étude des intéractions protéine MutS-composé de lésion du cisplatine

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Auteur / Autrice : Yuliya Sedletska
Direction : Jean-Marc Malinge
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspect moléculaire et cellulaire en biologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Orléans

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l’agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l’interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu’une base non complémentaire est incorporée en face de l’une des deux guanines platinées appartenant à l’adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d’un composé de lésion du cisplatine ii) une étude d’interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l’accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu’un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu’il inhibe le relargage de MutS de l’ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l’initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMR-dépendante ».