Régulation de la mort et survie des plasmocytes humains normaux et de leurs équivalents tumoraux, les cellules du myélome multiple

Death regulation and survival of human normal plasma cell : application to multiple myeloma

• Auteur / Autrice : Alexandrine Geffroy
• Direction : Catherine Pellat-Deceunynck
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myélome multiple

Différenciation cellulaire

Plasmocytes

Résumé

Les plasmocytes (PC) représentent le stade terminal de différenciation des lymphocytes B activés suite à leur rencontre avec un antigène. Le processus de différenciation plasmocytaire est associé à une apoptose massive des cellules. Par ce biais, in vivo, l’homéostasie du compartiment plasmocytaire est maintenue. Le but de ce travail a été de progresser dans la compréhension des mécanismes qui régissent l’apoptose et la survie des cellules engagées dans le processus de différenciation plasmocytaire. Nous montrons que dès les stades précoces de la différenciation plasmocytaire, les cellules (pré-plasmoblastes) sont engagées dans le processus apoptotique avec une activation des caspases effectrices (caspase-3 et -6) associée au clivage de Mcl-1, une forte diminution de Bcl2 et une augmentation de l’isoforme EL de Bim. En outre, ces cellules sont sensibles aux signaux de mort induits par l’activation du récepteur de mort Fas mais résistantes à l’activation des récepteurs de mort à TRAIL, DR4 et DR5. Nous mettons en évidence que les cellules dérivées des monocytes (ostéoclastes (OC), cellules dendritiques (CD) et macrophages) présentent une capacité à prévenir l’apoptose spontanée de ces cellules. Toutefois, les OC paraissent capables de fournir aux PC et à ses précurseurs des signaux de survie de manière plus efficace que les macrophages tandis que les CD semblent fournir de tels signaux uniquement aux plasmoblastes. Les PC persistants au contact des OC présentent des caractéristiques phénotypiques qui évoquent le prototype du PC mature suggérant que les OC pourraient participer à la niche de survie des PC dits à longue durée de vie dans la moelle osseuse.

Plasma cells are terminally differentiated final effectors of the humoral response. Plasma cell differentiation is characterized by extensive apoptosis. By this way, plasma cell homeostasis is maintained in vivo. The aim of this study was to improve our knowledge about mechanisms underlying cell survival and apoptosis during plasma cell differentiation. We show that as early as proplasmablast stage in the time course of plasma cell differentiation, cells have entered in apoptotic process characterized by effector caspase activation (caspase-3 and -6), Mcl-1 cleavage, a marked decrease of Bcl-2 and increase of Bim EL isoform. Moreover, these cells are susceptible to Fas-mediated apoptosis but resistant to TRAIL-receptor-mediated apoptosis. We demonstrated that osteoclasts, macrophages and dendritic cells, all of monocyte origin, are able to support cell survival during plasma cell differentiation. However, osteoclasts were more potent than macrophages to support the survival of plasma cells whereas dendritic cells mediated survival of plasmablasts only. Surviving plasma cells on osteoclasts displayed phenotypic features of fully differentiated plasma cells suggesting that osteoclasts could take part to the putative bone marrow niche of plasma cells.