Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne

par Francis Giraud

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Marc Le Borgne et de Cédric Logé.

Soutenue en 2007

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Candida albicans
• Aspergillus fumigatus
• Leishmania
• Indole
• Antifongiques
• Leishmaniose -- Thérapeutique
• Médicaments -- Conception

Résumé

Les infections fongiques invasives (C. Albicans, A. Fumigatus) et les maladies parasitaires (L. Mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileishmanienne préparés au laboratoire (0,3 < CI50 (µM) < 80) a permis d’envisager 23 nouvelles molécules. Parmi celles-ci, 19 ont une CI50 de 2,3 à 6 µM. En parallèle, la préparation d’inhibiteurs possédant un motif 2-phényl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol greffé sur la position N-1 de l’indole a permis d’isoler un chef de file (CI80 = 7 nM, C. Albicans). Cette série a été étendue par des substitutions en C-3. Un modèle de la cible a alors été construit par homologie afin d’envisager la fixation du pharmacophore en position C-5 pour mieux cibler les acides aminés du site actif. Quatre nouvelles familles d’azolés (pyridines, benzylamines, pipéridines et indoles) ont été préparées et testées.

Titre traduit

Design, synthesis and biological evaluation of aza-heterocyclic derivatives with potential antifungal and/or antileishmanial activities

Résumé

Invasive fungal infections (C. Albicans, A. Fumigatus) and protozoan diseases (L. Mexicana) are considered as a major health problem. New azole compounds have been designed using computational methods. A 3D-QSAR model based on a former series of 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)indoles active against Leishmania parasites (0. 3 < IC80 (µM) < 80) led us to design 23 original derivatives. 19 of them have an IC50 between 2. 3 and 6 µM. In parallel, preparation of inhibitors with a 2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol side chain on the N-1 indole nucleus led to a lead compound (IC80 = 7 nM, C. Albicans). This series was extended with the introduction of various substituents on position C-3. A homology model of the target was built from M. Tuberculosis-CYP51 which helped us to introduce pharmacophore to position C-5 to make specific interactions with amino acids of the active site. Four original azoles families (pyridines, benzylamines, piperidines and indoles) have been prepared and tested.