Synthèse et évaluation pharmacologique d'imidazolidin-2-ones et d'analogues à potentialités immunosuppressives

par Caroline Denevault

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Michel Robert et de Emmanuel Scotet.

Soutenue en 2007

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Immunosuppresseurs
• Imidazoline
• Urée
• Lymphocytes T
• MAP kinase

Résumé

Les immunosuppresseurs, actuellement utilisés dans la prévention et/ou le traitement du rejet d'allogreffe ou dans certaines maladies auto-immunes, sont des molécules très toxiques, et peu efficaces sur la survenue des rejets chroniques à long terme. Il devient donc nécessaire de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques. La première partie de ce mémoire décrit les études pharmacochimiques réalisées sur une série d'analogues cycliques d'urées. Ces travaux ont mis en évidence l'intérêt du noyau imidazolidin-2-one dans l'induction d'une activité immunosuppressive et ont permis d’identifier le benzonitrile 68 comme molécule chef de file. La deuxième partie expose les études pharmacologiques effectuées sur le composé 68. In vitro, cette molécule inhibe, de façon dose-dépendante, la prolifération et la production de cytokines de lymphocytes T humains stimulés de manière antigénique. Enfin, les expériences de western blot réalisées ont démontré une activité inhibitrice de cette molécule à l’égard de la voie des ERK1/2 (Extracellular Signal-Regulated Kinases 1/2).

Titre traduit

Synthesis and pharmacological evaluation of imidazolidin-2-ones and derivatives acting as potential immunosuppressive agents

Résumé

Immunosuppressant drugs are mainly used in organ transplantation for the prevention and the treatment of allograft rejection. They are also part of auto-immune diseases therapy. However these drugs are associated with significant toxicities and have few efficiency on chronic graft dysfunction. It is therefore necessary to develop new therapeutic ways. The first part describes the synthesis and structure/activity relationship of a series of cyclic ureas. This work permitted us to highlight the interest of imidazolidin-2-one scaffold in the immunosuppressive activity induction and to identify the benzonitrile 68 as a lead compound. The second part deals with the pharmacological studies on compound 68. In vitro, this molecule inhibits in a dose-dependent manner human T lymphocytes proliferation and cytokine production when they are stimulated by their specific antigen. At last, western blot analysis demonstrated an inhibitory effect of benzonitrile 68 on the ERK1/2 (Extracellular Signal-Regulated Kinases 1/2) signaling pathway.