Thèse soutenue

L'expression du gène mdr-1 est-elle régulée par le cycle de la méthionine ?

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Auteur / Autrice : Véronique Marguerite
Direction : Marc Merten
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bioingénierie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Nancy 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nancy I. Faculté de médecine (1970-2011)

Résumé

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La chimiorésistance constitue aujourd'hui un obstacle majeur au bon déroulement de la chimiothérapie. Ce travail fait état d'une régulation du phénomène de multidrogues résistance (MDR) par le cycle de la méthionine dans la lignée d'hépatocarcinome, HepG2. Cette étude met en évidence l'implication d'un mécanisme par lequel la cobalamine (cofacteur de l'enzyme centrale du cycle de la méthionine, la Méthionine-Synthase) réprime l'expression du gène le plus communément impliqué dans la chimiorésistance, le gène mdr1. La cobalamine conduit, en effet, à des changements du rapport cellulaire de SAdénosyIMéthioninejS-AdénosylHomocystéine, de la méthylation de la PhosphatidylEthanolamine en PhosphatidylCholine, et de l'activité de la Phospholipase D, tous corrélés aux modifications induites sur l'expression du gène mdr-1, sur l'expression de la protéine Pgp (codée par mdr-1) et sur la fonction de cette protéine. Y est aussi décrit un mécanisme original de co-régulation des gènes cox-2 et mdr-1, également retrouvé au niveau de cette voie métabolique de régulation. Cette analyse propose une première approche concrète de la diminution de la résistance de la lignée HepG2 à certains agents anticancéreux tels que la vinblastine ou la doxorubicine, par la cobalamine, par des activateurs de la phospholipase D et des inhibiteurs de Cox-2.