Déficits congénitaux de l'immunité cellulaire et thérapie cellulaire : l'apport de la thérapie cellulaire dans la prévention des complications survenant au décours des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques

Primary immune deficiences and cell therapy : improving results of hematopoietic stem cell transplantation

• Auteur / Autrice : Danièle Bensoussan-Lejzerowicz
• Direction : Jean-François Stoltz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioingénierie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nancy I. Faculté de médecine (1970-2011)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction du greffon contre l'hôte

Cellules souches hématopoïétiques

Wiskott-Aldrich, Syndrome de

Syndromes de déficit immunitaire

Thérapeutique cellulaire

Réaction du greffon contre l'hôte

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Syndrome de Wiskott-Aldrich

Syndrome de DiGeorge

Déficits immunitaires

Résumé

L'apport de la Thérapie cellulaire dans la prévention des complications survenant au décours des allogreffes de Cellules souches hématopoïétiques. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est, à ce jour, le seul traitement curatif des déficits immunitaires (DI) héréditaires sévères. Cependant, les complications des allogreffes parmi lesquelles les infections et la réaction du greffon contre l'hôte sont parfois létales. Ce travail s'attache, à travers trois modèles de déficit immunitaire héréditaire - les syndromes hyper IgM (HIGM), le syndrome de Wiskott Aldrich (W AS) et le Syndrome de DiGeorge (cDGS) - à montrer qu'une bonne connaissance du DI et de ses complications d'une part ainsi que l'adaptation du protocole d'allogreffe accroissent les chances de succès de cette thérapeutique. Dans le cadre des infections survenant au décours des allogreffes de CSH, nous rapportons comment la déplétion en lymphocytes B du greffon permet de prévenir efficacement la survenue d'un lymphome EBV-induit après allogreffes. Puis, nous décrivons l'effet bénéfique de l'allogreffe de CSH sur une infection à Cryptosporidium parvum chez deux enfants atteints d'un HIGM lié à l'X. Il semble que cet effet ne soit obtenu que lorsque les atteintes hépatiques engendrées par ce parasite ne sont pas trop avancées. Nous étudions ensuite la prévention de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) par manipulation du greffon de CSH. Nous rapportons les limites de la sélection positive CD34+ chez un patient atteint de W AS puis nous exposons les techniques de déplétion alloréactive permettant de conserver le capital anti-infectieux du greffon. Enfin, dans le contexte particulier du cDGS, nous montrons comment simplifier la procédure d'allogreffe en ne réinjectant que les cellules d'intérêt et en s'affranchissant du conditionnement et de ses effets secondaires.

Allogeneic hematopoietk stem cell transplantation (HSCT) is the only way to cure severe Primary Immune Deficiencies (PID). However, HSCT is, sometimes complicated by infections or Graft vers us Host disease (GVHD) which can lead to patient death. In this work we illustrate how, for three PIDs, Hyper IgM syndrome (HIGM), Wiskott Aldrich Syndrome (WAS) and DiGeorge syndrome (cDGS), expert knowledge of the disease and its complications together with optimal management of the allogeneic HSCT procedure both increase the chances for a successful outcome. Analysing post-HSCT infections, we explain how B-cell depletion is very effective in preventing EBV -related lymphoproliferative syndromes. We also report the successful treatment of a pre-transplant Cryptosporidium parvum infection in two children with X-linked HIGM by an allogeneic HSCT that led to cure of the CD40L deficiency. Nevertheless, such an effective result seems to be favored by the absence of severe hepatic impairment at the time of transplant. We then study how to prevent GVHD by graft manipulations. We report CD34-positive selection limits in a patient with W AS and we also present different alloreactive depletion methods to prevent GVHD while preserving graft anti-infectious capacity. Finally, in the specifie case of cDGS, we report on the effectiveness of unmanipulated peripheral blood mononuclear cell infusion to avoid a conditioning regimen and to simplify allogeneic transplantation procedure.