Synthèse organométallique de composés bicycliques aza-π-déficients d'intérêt biologique potentiel

Organometallic synthesis of bicyclic aza-π-deficient presenting a potential biological interest

• Auteur / Autrice : Estelle Banaszak
• Direction : Yves Fort
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physicochimie moléculaires
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques - Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyridine -- Dérivés

Alcènes

Pyrazine

Métallation

Cyclisation (chimie)

Synthèse (chimie)

Composés organométalliques

Résumé

Ce mémoire de thèse présente deux aspects principaux consistant premièrement en une étude méthodologique de métallation de substrats aza-π-déficients et deuxièmement en la synthèse par voie organométallique et / ou couplage par métaux de transitions de synthons à fort intérêt biologique potentiel. Ainsi, les travaux présentés décrivent, dans un premier chapitre, les résultats d’essais de métallation régiosélective de composés aza-π-déficients tels que le 7-azaindole ou la pyrazine via la superbase complexe [n-BuLi / LiDMAE]. Par ailleurs, des résultats relatifs aux essais complémentaires sont proposés à partir d’autres superbases complexes dérivant de celle-ci telles que [s-BuLi / LiDMAE], [t-BuLi / LiDMAE], [LDA / LiDMAE], [LTMP / LiDMAE]. Ces essais ont été réalisés sur un substrat modèle, la 3-chloropyridine, permettant une étude approfondie des aspects régiosélectifs et du ratio Basicité / Nucléophilie des complexes basiques étudiés. La seconde partie de cette thèse présente la synthèse de molécules cibles bicycliques azotées fonctionnalisées et fonctionnalisables telles que la pyrano[3,2-b]pyridine et l’oxépino[3,2-b]pyridine par voie organométallique, couplages par métaux de transition et métathèse des oléfines. Pour cette dernière étape, une étude méthodologique a été menée comparant les catalyseurs de Grubbs première et deuxième générations en optimisant pour chacun d’eux le rendement de la séquence en fonction de la quantité de catalyseur introduite. Enfin nous avons envisagé la formation de thiéno[3,2-b]pyridines fonctionnalisées et fonctionnalisables par lithiation régiosélective suivie de couplage de Sonogashira et de cyclisation électrophile.

This thesis presents two principles aspects: the first one consists in a regioselective metallation methodologic study of aza-π-deficients systems, and the second one, in the synthesis of highly biological interest scaffolds by organometallic way and / or transition metals couplings. So, in a first chapter, we describe the different results of the reaction between the superbasic complex [n-BuLi / LiDMAE] on π-deficient systems such as 7-azaindole or pyrazine. We also present results of other but close superbasic systems [s-BuLi / LiDMAE], [t-BuLi / LiDMAE], [LDA / LiDMAE], [LTMP / LiDMAE] on a model substrate: 3-chloropyridine. Indeed, this substrate allowed us to study regioselectivity and Basicity / Nucleophilicity ratio aspects. The second part of this thesis describes the synthesis of functionalised and functionalisable bicyclic targets especially containing a nitrogen atom such as pyrano[3,2-b]pyridine and oxepino[3,2-b]pyridine using an organometallic way, followed by transition metal couplings and ring closing metathesis. For this last step, we studied the efficiency of first and second generation Grubbs’ catalysts, comparing each, and optimising for each the yield of product obtained compared to the amount of catalyst introduced. Finally, we envisioned the formation of thieno[3,2-b]pyridines functionalised and functionalisable by regioselective lithiation of 3-methylthiopyridine followed by Sonogashira coupling and electrophilic cyclisation.