Etude de la synthèse totale de l'apratoxine A : synthèse supportée de l'analogue oxazolinique

Studies towards the total synthesis of apratoxin A : supported synthesis of the oxazoline analogue

• Auteur / Autrice : Arnaud Gilles
• Direction : Florine Cavelier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale et industrielle
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxazoline

Anticancéreux

Depsipeptides

Résumé

Le travail présenté dans ce mémoire concerne la synthèse totale de l’apratoxine A. Ce cyclodepsipeptide issu d’une cyanobactérie marine possède des propriétés cytotoxiques exceptionnelles, en particulier sur certaines lignées de cellules cancéreuses, avec un mode d’action original qui reste encore à élucider complètement. Notre approche de la synthèse de l’apratoxine A se veut plus versatile que les synthèses publiées durant ce travail, notamment en faisant appel à la chimie supportée. La molécule se divise en trois synthons : une partie polycétidique comportant 4 centres stéréogéniques, un analogue vinylique de la cystéine ou de la sérine et un tétrapeptide di-N-méthylé. Après leur synthèse, un jeu d’assemblage judicieux sur support solide à conduit à cinq précurseurs linéaires présentant des sites de cyclisation différents et composés de l’un ou l’autre des analogues vinyliques. Après un long processus d’investigations, la macrocyclisation a été effectuée de manière très efficace par lactamisation de quatre de ces précurseurs. Cependant, le cycle thiazoline s’est révélé impossible à obtenir, malgré de nombreux essais faisant appel à plusieurs méthodes restant en adéquation avec une approche supportée de la synthèse. Un analogue oxazolinique de l’apratoxine A a été obtenu. Sa synthèse démontre l’efficacité de notre approche supportée et ouvre la voie à la synthèse de nouveaux analogues oxazoliniques, permettant de mieux comprendre le mode d’action de l’apratoxine et découvrir de nouveaux moyens de lutte contre le cancer

The work presented in this memory concerns the total synthesis of apratoxine A. This cyclodepsipeptide extracted from a marine cyanobacterium exhibits exceptional cytotoxic properties, especially towards some cancers cells lines with an original mode of action, which still remains to be fully elucidated. Our synthetic approach of apratoxine A was design to be more versatile than the syntheses published during this study, in particular involving supported chemistry. The molecule can be divided into three building blocks: a polyketide portion including 4 stereogenic centres, a vinylic analogue of cysteine or serine and a di-N-methylated tetrapeptide. After their synthesis, a judicious assemby on solid support led to five linear precursors presenting differents cyclisation sites and composed of one or the other vinylic analogue. After many investigations, the macrocyclisation was carried out successfully by lactamisation of four of these precursors. However, the thiazoline ring synthesis remains unsuccessful, despite our ongoing efforts by using several methods compatible with a supported approach of the synthesis. However, an oxazoline analogue has been successfully obtained. Its synthesis demonstrate the efficiency of our supported approach and opens the way of the synthesis of new oxazoline analogues, allowing a better comprehension of the mode of action of the apratoxine and the discover of new means against cancer