Thèse soutenue

Cathepsine-D et cancer du sein : nouvelles fonctions dans l'apoptose induite par les agents anti-cancéreux et identification d'un nouveau récepteur, le LRP1

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Auteur / Autrice : Mélanie Beaujouin
Direction : Emmanuelle Liaudet-Coopman
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Endocrinologie moléculaire et cellulaire. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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L'aspartyl protéase lysosomale cathepsine-D (cath-D) est surexprimée et hypersécrétée par les cellules cancéreuses mammaires. En clinique, cette protéase est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein. La cath-D est aussi un médiateur positif de l'apoptose induite par de nombreux agents dans laquelle elle est relarguée dans le cytosol, suite à la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Nous avons montré que la cath-D augmente la sensibilité des cellules cancéreuses à l'étoposide via l'apoptose, par un mécanisme indépendant de son activité catalytique. Nos résultats suggèrent donc que la cath-D cytosolique agirait en interagissant avec un membre de la machinerie apoptotique plutôt qu'en clivant des substrats. De plus, pour pallier aux phénomènes de chimiorésistance des cancers du sein, nous avons recherché de nouvelles drogues induisant une apoptose dépendante de la cath-D par criblage d'une banque du National Cancer Institute. Nous avons identifié deux composés reconnus structurellement comme inhibiteurs des ubiquitine-isopeptidases, enzymes du système du protéasome. Par ailleurs, concernant le mécanisme d'action de cette protéase dans le cancer, nous avons montré que la cath-D, hypersécrétée par les cellules cancéreuses mammaires, stimule la croissance invasive des fibroblastes indépendamment de son activité catalytique. Nous avons aussi mis en évidence que la cath-D est le ligand du domaine extracellulaire de la chaîne beta du LRP1 (LDL receptor Related Protein 1). Ce travail suggère que la cath-D stimulerait la croissance invasive des fibroblastes par un processus paracrine dépendant du LRP1 dans le contexte du microenvironnement tumoral du sein.