Recherche Avancée

Thèse soutenue

Études de la compartimentation des Claudines 1, 2, 4 et 7 dans le côlon humain normal et tumoral : dialogue avec la voie Wnt/β-caténine/Tcf-4

FR
Auteur / Autrice : Charbel Darido
Direction : Frédéric Hollande
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Sciences biologiques pharmaceutiques
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Les jonctions serrées (JS) maintiennent l'étanchéité de la barrière intestinale et participent à la régulation de la croissance et de la différenciation cellulaire. Nos résultats montrent que certaines protéines transmembranaires des JS, les claudines, sont exprimées de façon différentielle entre le compartiment prolifératif (bas) et le compartiment différencié (haut) des cryptes coliques. En particulier, la claudine-7 présente un gradient d'expression inversé par rapport à celui de plusieurs facteurs de transcription (Tcf-4, Sox-9) essentiels pour le maintien du compartiment prolifératif au fond des cryptes. In vitro, la sur-activation de la voie Wnt/β-caténine/Tcf-4 réprime partiellement l'expression de la claudine-7, entraîne sa délocalisation du niveau basolatéral au niveau des JS et induit la dissociation du complexe avec son partenaire EpCAM. Nous avons également démontré que Sox-9 est un intermédiaire essentiel des effets de la voie Wnt sur la claudine-7, et qu'il exerce un rôle de répresseur sur l'expression de cette protéine in vivo. En contre-partie, la réexpression de la claudine-7 inhibée par Sox-9 entraîne une désorganisation des cellules tumorales coliques polarisées en 3 dimensions. De plus, la claudine-7 module positivement l'activité transcriptionnelle du complexe β-caténine/Tcf-4. Cette situation récapitule celle détectée dans les tumeurs colorectales humaines, où l'expression de la claudine-7 n'est pas réprimée malgré l'importante activité de la voie Wnt et la forte expression de Sox-9. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'existence d'un dialogue fonctionnel entre l'activité de la voie Wnt et l'expression des claudines, et suggèrent que le niveau d'expression et la localisation de la claudine-7 participent à la modulation du degré de polarisation des cellules épithéliales de l'intestin.