Recherche Avancée

Thèse soutenue

Approche thérapeutique des métastases ostéolytiques du cancer prostatique par utilisation des cellules souches mésenchymateuses génétiquement modifiées

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Auteur / Autrice : Vanessa Fritz
Direction : Christian Jorgensen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie-santé. Thérapeutique
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1969-2014)

Résumé

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Le développement des métastases osseuses du carcinome de prostate (CaP) repose sur une interconnexion étroite entre cellules osseuses et carcinome, induisant l'activation de facteurs pro-angiogéniques et de résorption osseuse qui permettent la libération de facteurs de croissance stockés dans la matrice osseuse et jouant un rôle essentiel dans l'invasion tumorale. Ce remodelage de la matrice extra-cellulaire osseuse aboutit à la formation de lésions mixtes ostéolytiques et ostéocondensantes, responsables de fragilité osseuse et de susceptibilité accrue aux fractures. Une approche thérapeutique permettant à la fois de cibler la tumeur et de réparer l'os lysé est donc nécessaire. Le premier volet de cette étude a consisté en la mise en place d'un modèle expérimental chez la souris SCID mimant les métastases osseuses ostéolytiques et tirant profit des dernières techniques d'imagerie in vivo, en réalisant l'injection intra-tibiale de la lignée cellulaire PC-3 Luc exprimant stablement le gène luciférase. Ce modèle démontre que la combinaison des techniques de bioluminescence (BLI) et de micro-tomographie osseuse (uCT) permet d'évaluer in vivo l'interaction carcinome-tissu osseux. Le second volet de cette étude a permis de démontrer l'efficacité d'une approche originale de thérapie cellulaire et génique des métastases ostéolytiques de CaP, qui repose sur l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) génétiquement modifiées en tant que 1) véhicules de la molécule angiostatique ATF (Amino Terminal Fragment) afin d'inhiber la croissance tumorale intra-osseuse et 2) cellules ostéoprogénitrices pouvant participer à la réparation osseuse. L'efficacité de cette approche a été démontrée in vivo dans le modèle SCID, se traduisant par une diminution significative de la croissance tumorale intra-osseuse, ainsi que l'angiogénèse et de l'ostéolyse associées. De plus, les CSM modifiées conservent leur capacité de différenciation ostéogénique in vitro et in vivo. Le troisième volet de cette étude a permis de caractériser des interactions au niveau transcriptomique entre les CSM et les cellules de CaP ainsi que l'influence des cellules de CaP sur les capacités de différenciation ostéogénique, chondrogénique et adipogénique des CSM.