Recherche Avancée

Thèse soutenue

Comparaisons des propriétés pharmacologiques du GK11 et du MK801, deux antagonistes des récepteurs NMDA : vers une meilleure compréhension de la moindre neurotoxicité de GK11

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Auteur / Autrice : Delphine Vandame
Direction : Alain Privat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014)

Résumé

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La sur-activation des récepteurs NMDA (NMDARs) est impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives. Différents antagonistes des NMDARs ont donc été développés comme agents thérapeutiques. Des travaux réalisés dans notre laboratoire ont montré que le GK11 ou Gacyclidine, un antagoniste non-compétitif de haute affinité des NMDARs, possède de bonnes propriétés neuroprotectrices à la fois in vitro et in vivo. Cependant et contrairement aux autres antagonistes des NMDARs comme le MK801, le GK11 ne présente pas de neurotoxicité intrinsèque. L’objectif des recherches entreprises a donc été de comprendre et d’analyser les mécanismes moléculaires à l’origine des propriétés originales du GK11. La première approche, basée sur des techniques d’électrophysiologie, a permis de mieux aborder le mode d’action du GK11 au niveau du canal du récepteur. Cette molécule présente la particularité de préserver en partie les courants synaptiques et donc de limiter l’hypofonctionnement des NMDARs. La seconde approche, une analyse transcriptomique, a permis de screener les gènes dont l’expression est modifiée après un traitement avec du GK11. Cette analyse a mis en évidence, que contrairement au MK801, le GK11 n’induit pas de réaction inflammatoire. Ce travail nous a permis alors de proposer des mécanismes d’action qui pourraient devenir des cibles thérapeutiques potentielles.