TRRAP une protéine polyvalente : implication de TRRAP co-facteur des HAT, dans la réparation de l'ADN et dans d'autres processus cellulaires utilisant la chromatine

TRRAP, a multifunctional protein: role of HAT cofactor TRRAP in DNA repair and other cellular and chromatin based processes

• Auteur / Autrice : Rabih Murr
• Direction : Zdenko Herceg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches hématopoïétiques

Résumé

La protéine TRRAP est une sous-unité de la plupart des complexes histones acétyltransférases (HATs). Le rôle principal de l’acétylation des histones est la régulation de la transcription, cependant des études récentes proposent son implication dans d’autres processus cellulaires utilisant l’ADN comme substrat. Le principal but de notre étude était d’identifier le rôle de TRRAP dans la réparation de l’ADN. Nous avons démontré que TRRAP est impliquée dans les deux types majeurs de réparation des cassures double brin, la recombinaison homologue et la recombinaison non homologue des extrémités. Le rôle de TRRAP dans la réparation peut être soit dépendante des HATs et permettant la relaxation de la chromatine afin de faciliter l’accès des protéines de réparation, soit indépendante des HATs, en tant que membre du complexe MRN. En deuxième partie de la thèse, nous avons identifié deux nouvelles fonctions de TRRAP: la première étant de contrôler la cascade de signalisation Wnt, à travers l’ubiquitination de β-Catenin. La deuxième se résume par la régulation de l’autorenouvellement des cellules souches hématopoïétiques. Ensemble, ces résultats soulignent le rôle multifonctionnel de TRRAP dans la régulation et la coordination de plusieurs processus cellulaires

TRRAP protein is a common component of several histone acetyltransferase (HAT) complexes. TRRAP and histone acetylation have been mainly studied in the context of gene transcription, however they have been recently implicated in other chromatin based processes. The main goal of our study was to investigate the role of TRRAP and histone acetylation in DNA repair. We demonstrated that TRRAP is implicated in two major types of double strand breaks repair, homologous recombination and non homologous end joining. The role of TRRAP in repair is either HAT-dependent leading to chromatin relaxation thus allowing the access of DNA repair proteins to the sites of breaks, or HAT-independent as a member of the MRN complex. In the second part of the thesis, we have identified two novel functions of TRRAP: First, we demonstrated that TRRAP is implicated in the Wnt signalling pathway, through ubiquitination of β-catenin on the chromatin. Second, TRRAP was shown to regulate the selfrenewal of hematopoietic stem cells through its transcription cofactor activity. Together, our results highlight the mutifunctional role of TRRAP and histone acetylation in the regulation and coordination of chromatin based processes