Synthèse et auto-organisation de cyclodextrines aphiphiles fluorées, vers des applications biomédicales

Synthesis and self-organisation of fluorous amphiphilic cyclodextrins, towards biomedical applications

• Auteur / Autrice : Bernard Bertino-Ghera
• Direction : Hélène Parrot-Lopez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoassemblage

Griséofulvine

Encapsulation (électronique)

Nanoparticules

Composés amphiphiles

Cyclodextrines

Résumé

Ce travail consiste en la synthèse de nouvelles cyclodextrines modifiées par des chaînes hydrophobes fluoroalkylées. L’introduction d’atomes de fluor devrait permettre à ces nouvelles molécules amphiphiles de s’auto-organiser en milieu aqueux et d’augmenter leur résistance en tant que transporteurs de principes actifs pour améliorer leur libération contrôlée et leur biodisponibilité. Dans une première partie, ce travail décrit la synthèse de nouvelles α- et β-cyclodextrines fonctionnalisées sur la face primaire par des chaînes perfluoroalkylpropanethiolates de longueurs variables (C4F9, C6F13 et C8F17). Le nombre de chaîne introduite a été parfaitement contrôlé (2, 4, 6 ou 7). La substitution de la face secondaire par des éthers méthyliques a permis d’améliorer la solubilité de ces composés en solvant organique, tout en conservant un caractère amphiphile. Les analogues hydrocarbonés ont aussi été synthétisés afin d’étudier l’apport des chaînes fluorées sur les auto-assemblages formés. Une méthodologie de synthèse a enfin été développée pour introduire une jonction amine sur la face primaire des cyclodextrines par réaction de métathèse. Dans une deuxième partie, les propriétés d’auto-organisation de ces nouvelles cyclodextrines ont été étudiées. Tous les composés synthétisés ont la capacité de s’auto-organiser sous forme de nanosphères de petites tailles (100 à 200nm), et certains peuvent former des films monomoléculaires stables à l’interface air/eau. Ces molécules sont aussi capables de complexer un agent antiviral (acyclovir) à l’échelle moléculaire, et de l’encapsuler dans les nanoparticules. La libération contrôlée de la molécule bio-active s’effectue en trois heures et montre l’intérêt de ces nouvelles cyclodextrines fluoroalkylées en tant que transporteur de molécules bio-actives.

This work concerns the synthesis of new cyclodextrins substituted by perfluoroalkyl chains. The introduction of such chains should lead these new amphiphilic molecules capable of self-assembly in aqueous media, to an increase of their stability as carriers for medicinally active substances, and to an improvement of drug availability of encapsulated bio-actives molecules. The first part of this work treats the synthesis these new modified macrocycles. Cyclodextrins are functionnalized at the primary face by perfluoroalkylpropanethio- chains of different length (C4F9, C6F13 and C8F17). The number of these chains can be controlled (2, 4, 6 or 7). O-2, O-3 methylated analogues were prepared in order to improve the solubility of these derivatives in organic solvents. Alkylated cyclodextrin analogues were synthesized as reference compounds in order to determine the effect of the fluoroalkylated chains. In a second part, the self-organisation properties of these new amphiphilic cyclodextrins were studied. All these compounds self-assemble in the form of spherical nanospheres in water. The encapsulation efficiency of an anti-viral agent and drug release rates are discussed