Implications de la protéine ARL2 dans le phénotype tumoral et les mécanismes de chimiorésistance dans le cancer du sein

Roles of Arl2 in tumoral phenotype and chemoresistance mechanisms in breast cancer

• Auteur / Autrice : Anne Beghin
• Direction : Charles Dumontet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Cancérologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses -- Croissance

Cancer du sein

Résistance aux médicaments

Microtubules

Résumé

La forme native des hétérodimères de tubulines, indispensable à leur incorporation aux microtubules, est obtenue après prise en charge des tubulines par différentes protéines chaperonnes. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) est une protéine qui régule l'action de certaines protéines chaperonnes des tubulines. En utilisant des modèles de cancer du sein, nous avons montré dans ce travail que des modifications de l'expression d'Arl2 induisaient (1) des perturbations importantes de la dynamique microtubulaire et de la mitose ; (2) une chimiorésistance à différents agents anticancéreux par un mécanisme dépendant de la phosphatase PP2A et associé au facteur de transcription p53 ; (3) des modifications de la croissance tumorale. Les résultats obtenus ont permis d’établir, pour la première fois, un lien entre des événements régulant la production de tubulines fonctionnelles et des perturbations au niveau des phénotypes microtubulaires et cellulaires de cellules cancéreuses humaines. Ce travail ouvre des perspectives nouvelles dans l’identification de facteurs influençant à la fois la chimiorésistance et le développement tumoral de cellules cancéreuses mammaires

The native form of tubulins heterodimers, essential for their polymerization into microtubules, is obtained after several chaperone proteins action. Arl2 (ADP Ribosylation Factor-like Protein 2) is involved in the regulation of some of these tubulin chaperone proteins. In breast cancer cells models, we have showed that Arl2 expression level perturbations induce (1) important modifications of microtubules dynamic and of mitosis ; (2) chemoresistance to different antitumoral agents by a PP2A-dependant mechanism and associated with p53 transcription factor and (3) alterations of tumoral development. These results have permitted to establish, for the first time, a correlation between regulations of functional tubulin production and microtubular and cellular phenotype of human cancer cells. This work opens new perspectives of identification of new factors implicated in chemoresistance and tumoral development in breast cancer cells