Thèse soutenue

Modulation du phénotype de multichimiorésistance des cancers : identification de cibles potentielles et développement de nouveaux outils génothérapeutiques

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Auteur / Autrice : Mickaël Michaud
Direction : Loris Gilbert Baggetto
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Lyon 1

Résumé

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La chimiorésistance des cancers est une cause majeure d’échec des chimiothérapies et résulte du phénotype de multichimiorésistance (MDR). Il est dû notamment à la surexpression du gène MDR1 produisant la glycoprotéine-P (P-gp) qui expulse les médicaments hors de la cellule. Nous avons montré l’existence d’une forme dimérique de la P-gp, abondante dans les régions membranaires riches en cholestérol, dont la formation dépend de la glycosylation de la P-gp. Nous avons pu moduler in vitro le phénotype MDR en diminuant la production de transporteurs ABC (P-gp, MRP1, BCRP) et des protéines MVP et LRP130 par interférence par ARN. Cet outil a été adapté aux lignées MDR difficilement transfectables grâce à des vecteurs lentiviraux, et a suggéré un rôle nouveau de la LRP130 dans l’apoptose des cellules MDR, complémentaire de son activité trans-activatrice de MDR1. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives d’étude et proposent des solutions originales dans la chimiothérapie des cancers MDR.