Mécanismes d'induction de l'apoptose par les glucocorticoïdes : étude à l'aide de glucocorticoïdes à effets dissociés

• Auteur / Autrice : Xavier Dezitter
• Direction : Thierry Idziorek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucocorticoïdes

Glucocorticoïdes

Apoptose

Apoptose

Résumé

Les glucocorticoïdes (GC) sont couramment utilisés en thérapeutique pour leurs propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives mais des effets secondaires limitent leur utilisation à long terme. Les GC exercent leur effets en se fixant à leur récepteur spécifique : le récepteur aux glucocorticoïdes (GR), capable de réguler l'expression de nombreux gènes, à la fois positivement (transactivation) et négativement (transrépression). La transactivation est le mécanisme prépondérant par lequel les GC exercent leurs effets métaboliques mais elle contribue aux effets délétères des GC. Par contre, la répression transcriptionnelle est à l'origine des propriétés thérapeutiques des GC. Il semble donc possible de dissocier les effets thérapeutiques des GC de leurs effets secondaires en utilisant des corticoïdes à activité exclusivement répressive. On parle alors de glucocorticoïdes à effets dissociés. Les GC sont également connus pour induire l'apoptose de thymocytes mais un doute subsiste quant à l'activité du GC (transrépressive ou transactivatrice) responsable de l'induction de cette mort cellulaire. Cette thèse a consisté à utiliser la particularité des glucocorticoïdes à effets dissociés en espérant clarifier le débat au sujet de l'origine du signal apoptotique. Nos résultats montrent pour la première fois que deux GC à effets dissociés, le RU24858 et le RU24782, qui conservent une activité anti-inflammatoire, sont capables d'induire l'apoptose de thymocytes murins. Le RU24782, qui ne permet pas le recrutement du coactivateur transcriptionnel SRC1 par le récepteur aux GC, montre très peu d'activité transactivatrice. De ce fait, ces données suggèrent un rôle non-génomique, cytoplasmique, du GR dans l'apoptose. De plus, des inhibiteurs de la transcription (actinomycine D) et de la traduction (cycloheximide), qui préviennent la mort cellulaire induite par les corticoïdes, interfèrent avec le récepteur des GC dans le cytoplasme même en l'absence de stéroïdes, ce qui permet d'expliquer l'inhibition de la mort cellulaire et de l'expression de gènes dans notre modèle. Nos résultats montrent également l'implication de la caspase-8 de façon précoce dans l'apoptose induite par les GC. Cette activation est suivie, de façon similaire à la voie des récepteurs de mort, par le clivage de Bid, la chute du potentiel mitochondrial DYm, le relargage du cytochrome c et l'activation des caspases. De façon inattendue, l'activité de la caspase-8 s'est également révélée indispensable à l'induction des gènes de mort, étape considérée jusqu'alors comme initiatrice du processus apoptotique induit par les GC. Parmi leurs nombreux effets secondaires, les GC entraînent un amincissement de la peau, réversible après un arrêt du traitement. Nos travaux ont aussi mis en évidence que les GC n'ont pas d'activité apoptotique directe dans les kératinocytes mais favorisent l'apoptose et la différenciation terminale induite par le calcium. Cet effet est accompagné par la relocalisation de la protéine S100A11, une nouvelle protéine régulée par les glucocorticoïdes, au sein des kératinocytes. Ces résultats suggèrent que cette activité des GC pourrait être une étape clé dans l'homéostasie de l'épiderme et les effets secondaires des GC sur ce tissu. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que l'apoptose induite par les GC dans les thymocytes est non-génomique et résulte d'une activation précoce de la caspase-8. Cette caspase est essentielle à l'initiation de la cascade apoptotique mais aussi à l'expression des gènes de mort. De ce fait, l'initiation de l'apoptose ne semble pas reposer sur l'activation de gènes de mort par le GR mais plutôt une activation précoce de la caspase-8, ce qui modifie le schéma classique d'induction de l'apoptose par les GC