Recherche Avancée

Thèse soutenue

The mechanisms of action of the apolipoprotein A-V in the lipid metabolism

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Auteur / Autrice : Loredan Stefan Niculescu
Direction : Patrick Duriez, Anca V. Sima
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Lille 2 en cotutelle avec Romanian academy

Résumé

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Des dyslipidémies tels que l'hypertriglycéridemie et l'hypercholestérolémie constituent des facteurs de risque indépendants dans le développement des maladies cardiovasculaires. Le gène APOA5 récemment identifié, est localisé chez l'homme sur le chromosome 11q23 qui fait partie du cluster APOA1/C3/A4 et il est associé avec des taux de triglycérides plasmatiques très élevés. L'APOA5 humaine est constitué de 4 exons codant pour une protéine de 366 acides aminés � l'apolipoprotéine ApoA-V � exprimée uniquement dans le foie et associée dans le plasma aux HDL et VLDL. Une diminution importante du taux de triglycérides a était mise en évidence chez les souris sur-exprimant l'APOA5 humaine. Dans la première partie de la thèse nous avons étudié le mécanisme à travers lequel le gène APOA5 humaine induit un effet hypotriglycéridemique. Initialement nous avons trouvé une forte diminution de la concentration de triglycérides chez les souris transgénique APOA5 humaine par rapport aux souris contrôles sauvages, résultat corrélé avec une baisse de l'activité de la LPL dans le plasma post-hépariné. De plus nous avons démontré que l'apoA-V recombinante interagie physiquement in vitro avec la lipoprotéine lipase et lui diminue de manière significative l'activité enzymatique. La baisse de la concentration en apoB et apoC-III obtenue chez les souris transgéniques APOA5 humaine indique une diminution du nombre des particules des VLDL. Pour approfondir le mécanisme de l'APOA5 humaine dans un environnement hyperlipidemique, nous avons croisé les souris transgéniques APOA5 humaine et APOC3 humaine. Nous avons trouvé une diminution du taux de cholestérol et des triglycérides dans VLDL ainsi que des concentrations de apoB et apoC-III. Ces résultats démontrent que l'apoA-V induit une diminution de la taille des VLDL par l'activation de la lipolyse et augmente la clairance des VLDL. En état postprandial, le taux de triglycérides chez les souris transgéniques APOA5 humaine est nettement inférieur par rapport aux souris sauvages. De plus, nous avons démontré qu'en réponse à ce fat load chez les souris APOA5xAPOC3 humaine, l'apoA-V a était redistribué dès HDL primaires vers les VLDL, mais pas l'apoC-III. Cette délocalisation de l'apoA-V vers les VLDL semble limiter l'augmentation de la concentration de triglycérides pas l'activation de la lipoprotéine lipase. En conclusion, l'apoA-V accélère le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides par l'activation directe de leur hydrolyse par la lipoprotéine lipase et leur élimination du plasma. Des nombreux travaux ont montré que les polymorphismes du gène APOA5 sont associés avec une diminution des triglycérides, un facteur de risque dans le syndrome métabolique. Dans la deuxième partie de la thèse nous recherches ont visé l'association entre les variantes du gène APOA5 et la fréquence du syndrome métabolique dans une population Roumaines urbaine. Nous avons étudié deux polymorphismes de l'APOA5 (-1,131T>C et c. 56C>G) et les taux de l'apoA-V chez 279 sujets et nous les avons corrélées avec des paramètres biochimiques plasmatiques. Les sujets ont été partagés en trois groups : contrôle, syndrome métabolique et maladies cardiovasculaires, une deuxième classification prenant en compte leurs poids (corpulence normale, surpoids, obésité modérée et obésité sévère). Nos résultats ont montré que chez les patients présentant le syndrome métabolique avec l'allèle -1,131C on retrouve plus souvent des indices de masse corporelle élevés, des taux de triglycérides plus élevés mais des concentrations de HDL-C diminuées par rapport aux porteurs du gène native. Les patients avec le syndrome métabolique, porteurs de l'allèle c. 56G ont le plus souvent des taux de triglycérides élevés et de HDL-C basses, mais ils ne sont pas associés à l'obésité. Les patients avec des maladies cardiovasculaires porteurs des deux variantes du gène APOA5 ont des taux de triglycérides et de glucose plus élevés mais la concentration de HDL-C diminue. Chez les patients obèses nous avons observé un transport d'apoA-V dès HDL vers les VLDL. Dans le groupe des patients avec le syndrome métabolique nous avons mis en évidence une corrélation positive entre les concentrations d'apoA-V totale et HDL-apoA-V avec le taux de triglycérides plasmatiques pour les génotypes -1,131CC et c. 56GG et nous avons trouvé une corrélation inverse avec le HDL-C pour le génotype c. 56GG. Nos résultats montrent une corrélation entre la présence de l'allèle -1,131C et la prédisposition pour le syndrome métabolique.