Design and Synthesis of Biologically Active Polyfunctionalised Nitrogen Heterocycles: From Acridine to Quinazoline.
Conception et Synthèse d'Hétérocycles Azotés Polyfonctionnalisés Biologiquement Actifs: Des Acridines aux Quinazolines
Résumé
This work concerns the design of aminoacridine and quinazoline derivatives. In a first part, we have prepared ortho-hydroxymethyl aminoacridine derivatives. To synthesize these derivatives we designed an effective and general strategy involving the preparation of a key- intermediate that can be functionnalised. We therefore prepared derivatives substituted by a guanidine moiety. We also prepared a derivative substituted with an iodine atom to study its cellular distribution by ionic microscopy (SIMS). The biological properties (IC50 and cellular distribution) of these new compounds have been investigated on various cancer cells and the data point out the interest of this new family of aminoacridine as anticancer dyes.
In a second part we designed a new methodology of synthesis of 2-alkylamino-4(3H)-quinazolinones. We have prepared various derivatives containing a quinazolinone moiety from aromatic and heterocyclic amines. Some of these derivatives were given for preliminary biological studies (IC50, DNA-quadruplex ligand) and the first results are very encouraging.
In a second part we designed a new methodology of synthesis of 2-alkylamino-4(3H)-quinazolinones. We have prepared various derivatives containing a quinazolinone moiety from aromatic and heterocyclic amines. Some of these derivatives were given for preliminary biological studies (IC50, DNA-quadruplex ligand) and the first results are very encouraging.
Ce travail porte sur la conception de dérivés d'aminoacridine et de quinazoline. Dans une première partie, nous avons préparé des dérivés d'aminoacridine ortho-hydroxyméthylée. Pour synthétiser ces dérivés nous avons mis au point une stratégie efficace et générale mettant en jeu la préparation d'un intermédiaire-clé qui peut ensuite être fonctionnalisé. A partir de ce dernier nous avons préparé des dérivés substitués par un motif guanidine. Nous avons également préparé un dérivé iodé afin d'étudier sa distribution cellulaire par microscopie ionique (SIMS). Les propriétés biologiques (IC50 et distribution cellulaire) de ces nouveaux composés ont été évaluées sur des cellules cancéreuses et les résultats obtenus ont confirmé l'intérêt de cette nouvelle famille d'aminoacridine comme anticancéreux.
Dans une seconde partie nous avons mis au point une nouvelle méthodologie de synthèse de 2-alkylamino-4(3H)-quinazolinones. Nous avons ainsi préparé différents dérivés comportant un motif quinazolinone à partir d'amines aromatiques et hétérocycliques. Certains de ces dérivés ont fait l'objet d'études biologiques préliminaires (effet cytostatique, ligand ADN-quadruplex) et les résultats obtenus sont très encourageants.
Dans une seconde partie nous avons mis au point une nouvelle méthodologie de synthèse de 2-alkylamino-4(3H)-quinazolinones. Nous avons ainsi préparé différents dérivés comportant un motif quinazolinone à partir d'amines aromatiques et hétérocycliques. Certains de ces dérivés ont fait l'objet d'études biologiques préliminaires (effet cytostatique, ligand ADN-quadruplex) et les résultats obtenus sont très encourageants.
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