Identification du ligand d'ALK1 (activin receptor like kinase 1) : BMP9, un nouveau régulateur sérique de la quiescence de l'endothélium

Identification of the ligand of ALK1 (activin receptor like kinase 1) : BMP9, a new circulation quinescence factor

• Auteur / Autrice : Laurent David
• Direction : Sabine Bailly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de croissance transformants bêta

Cellules endothéliales

Néovascularisation

Résumé

ALK1 est un récepteur principalement exprimé dans les cellules endothéliales, impliqué dans l'angiogenèse, comme le montre clairement les études in vivo: 1) les souris et les poissons zèbres invalidées pour Alkl ont un phénotype létale au stade embryonnaire dû à des défauts vasculaires; 2) chez l'homme, des mutations d'Alkl causent une pathologie vasculaire dominante récessive: la maladie HHT (l:. émorragie télangiectasique héréditaire), en l'absence de ligand spécifique pour ALK1, plusieurs groupes ont étudié les fonctions cellulaires contradictoires. Plusieurs groupes ont étudié les fonctions cellulaires d'ALK1 à l'aide d'une forme constitutivement active d'ALK1 ; ces études ont données des résultats contradictoires. L'objectif de ma thèse a été d'identifier le ligand d'ALK1. Nous avons identifié deux ligands d'ALK1 : BMP9 et BMPlO. Nous avons apporté plusieurs nouvelles preuves de l'implication d'ALK1 dans la phase de maturation de l'angiogenèse: (1) l'inhibition d'ALK1 dans les cellules endothéliales microvasculaires du derme augmente leur potentiel migratoire; (2) BMP9 et BMP10, les ligands d'ALK1 inhibent la prolifération et la migration des cellules endothéliales in vitro; (3) BMP9 inhibe l'angiogenèse dans plusieurs test in vivo. Nous avons déterminé que BMP9 était le ligand d'ALK1 circulant dans le sang et le plasma ce qui en fait un ligand physiologique d'ALK1 et un régulateur potentiel de la quiescence de l'endothélium. Les travaux de cette thèse nous ont permis d'identifier le premier ligand physiologique spécifique d'ALK1: BMP9, ainsi que de confirmer l'implication d'ALK1 dans la phase de maturation de l'angiogenèse. Nos résultats placent BMP9 comme un nouvel acteur circulant de l'angiogenèse et offrent de nouvelles perspectives d'étude du rôle et des mécanismes d'action d' ALK 1.

Activin receptor-like kinase 1 (ALKl) is a type 1 receptor of the TGF{3 receptor family. Ln contrast to other receptors of the same family, ALKI expression is mostly restricted to endothelial cells. This receptor has been implicated in angiogenesis by in vivo studies: (1) mutations in ALKI are implicated in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), an autosomal dominant vascular dysplasia; (2) mouse embryos lacking ALKI die by midgestation; (3) the zebrafish mutant ALKI has an abnormal circulation pattern. Together, these studies c1early demonstrate that ALKI is required for angiogenesis. Since the natural ligand for ALKI has not been conc1usively identified, ALKl functions in endothelial cells remain unc1ear. Several groups have studied ALKI functions using a constitutively activated form of ALKI but those studies gave opposite results. Our aim was to identify this ligand. Ln this thesis, we demonstrate that BMP9 and BMP 1 0 are ligands for ALK 1. We bring several new c1ues of ALKI involvement in the maturation phase of angiogenesis: (1) ALKI silencing in human microvascular endothelial cells increase their migration, (2) BMP9 and BMPlO inhibit proliferation and migration of endothelial cells in vitro and (3) BMP9 inhibits angiogenesis in vivo in several models. Moreover, we determine that BMP9 circulates both in plasma and serum. This strongly suggests that BMP9 might be a physiologicalligand for ALK1, and might act as an endothelial quiescence factor. Ln this thesis, we identified the first physiologicalligand of ALK 1: BMP9 and we confirmed ALK 1 involvement in the maturation phase of angiogenesis. Our results suggest that BMP9 is a new circulating regulator of angiogenesis. This finding will also allow a much better understanding of ALKI functions and mechanisms of action.