Contribution d'une dérégulation de l'expression du facteur de transcription E2F1 à la carcinogenèse bronchopulmonaire

Impact of a deregulated expression of the E2F1 transcription factor in lung carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Caroline Salon
• Direction : Béatrice Eymin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de transcription E2F1

Mots clés libres

C-FLIP

Culline-1

Skp-2

Apoptose

Carcinogenèse

Cancer du poumon

Résumé

Le facteur de transcription E2F1 joue un rôle crucial dans le contrôle de la croissance cellulaire et de l'apoptose et peut exercer, soit des propriétés oncogéniques, soit des propriétés suppressives de tumeur. Ayant préalablement décrit son profil d'expression différentielle dans les tumeurs bronchiques, nous avons étudié son rôle potentiel dans ces tumeurs. Nous montrons que E2FI restaure l'apoptose dans des cellules d'adénocarcinomes pulmonaires en inhibant l'expression de l'isoforme courte du facteur antiapoptotique c-FLIP, résultant en une activation de la caspase-8. De plus, nous montrons que E2F 1 sensibilise les cellules tumorales à la mort induite par les ligands de mort F ASL et TRAIL et aux effets cytotoxiques de lymphocytes T activés. Ces résultats suggèrent que de bas niveaux d'expression de E2FI contribuent à la progression tumorale des adénocarcinomes pulmonaires par échappement à l'apoptose et à la réponse immune anti-tumorale. Le complexe SCFSKP2 appartient à la famille des ubiquitine-E3 ligases et a été impliqué dans la protéolyse dépendante du protéasome de E2F 1. Il comprend entre autres la protéine à domaine Fbox, SKP2, et la protéine de structure culline1. Nous avons mis en évidence l'existence d'une coopération oncogénique entre E2FI et SKP2 pour activer la transcription du gène de croissance cellulaire cycline E dans des tumeurs neuroendocrines pulmonaires de haut grade de malignité. De plus, nous décrivons pour la première fois une dérégulation de l'expression et/ou de la neddylation de culline-I dans les carcinomes pulmonaires et suggérons un rôle de cette protéine dans le contrôle du niveau d'expression protéique de cycline E.

The transcription factor E2FI plays a crucial role in the control of cellular growth and apoptosis, and also exerts oncogenic or tumor suppressive properties. Having established a differential pattern of its protein expression in lung tumors, we have studied its potential role in these tumors. We show that E2F 1 restores the apoptosis of various lung adenocarcinoma celllines by inhibiting the expression of the short isoform of the anti-apoptotic protein c-FLIP, leading to the activation of caspase-8. Moreover, we demonstrate that E2F 1 can sensitize the se cells to the death induced by death receptors ligands, such as Fas or TRAIL, as well as to the cytotoxicity mediated by activated T lymphocytes. Therefore, these results identify a new cellular pathway by which E2F 1 induces apoptosis. Moreover they suggest that the low level of E2F 1 protein detected in lung adenocarcinomas might contribute to their tumoral progression by enabling the escape oftumor cells to apoptosis, as weIl as to the antitumoral immune response. The SCFSKP2 complex belongs to a family of E3 ubiquitin ligases and was previously involved in the proteolysis of E2FI mediated by proteasome. SCFSKP2 complexes contain the F. Box protein SKP2 and the scaffold protein Collin-l. We provide evidence of an oncogenic cooperation between SKP2 and E2FI proteins in high grade neuroendocrine lung carcinomas, involving the transcriptional activation of cyclin E, a major cell cycle regulator. Moreover, we describe for the fust time an altered pattern of Cu1lin- 1 protein expression and/or neddylation in lung carcinomas, and we suggest a role of Cullin-l in the control of Cyclin E protein expression.