Bfl-1, une cible thérapeutique dans les hémopathies malignes1 : étude du mécanisme d’action et de l’inhibition de la protéine anti-apoptotiques Bfl-

Bfl-1, a therapeutic target in malignant B cells : study of the mechanism of action and the inhibition of the antiapoptotic protein Bfl-1

• Auteur / Autrice : Gaëlle Brien
• Direction : Nathalie Bonnefoy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Apoptose

Mots clés libres

Famille Bcl-2

Bcl-1

Aptamères pepditiques

Résumé

La protéine Bfl-1 est un membre anti-apoptotique de la famille Bcl-2. Plusieurs études montrent qu’une expression élevée de Bfl-1 est retrouvée dans différents cancers, leucémies, et lymphomes B. Ces données suggèrent que, en plus de Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, Bfl-1 peut être une cible thérapeutique potentielle relevante dans la recherche de nouvelles stratégies anti-cancéreuses. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous avons montré in vitro que l’inhibition de l’expression de Bfl-1 par l’interférence ARN ou de sa fonction anti-apoptotique par des aptamères peptidiques sensibilise plusieurs lignées de lymphomes B à la mort induite par des drogues utilisées actuellement en cancérologie. En parallèle, afin de mieux comprendre le mécanisme d’action de Bfl-1, nous avons montré que Bfl-1 est constitutivement insérée au niveau des membranes mitochondriale et que son extrémité C-terminale amphiphile est nécessaire pour sa localisation mitochondriale mais pas pour sa fonction anti-apoptotique.

Bfl-1 protein is an antiapoptotic member of Bcl-2 family. Elevated expression of Bfl-1 has been reported in several cancer, leukemia and lymphoma. These data suggest that, in addition to Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1, Bfl-1 may be a relevant target for the design of new molecules for cancer therapy. As part of this PhD thesis, we have shown in vitro that inhibition of Bfl-1 expression using shRNA interference or inhibition of Bfl-1 antiapoptotic function using peptide aptamers sensitizes several B lymphoma cell lines to cell death induced by chemotherapeutic molecules. In parallel, in order to understand the mechanism of action of Bfl-1, we have shown that Bfl-1 is preferentially anchored at the mitochondria and that its C-terminal tail is required for its anchorage to the mitochondria but not for its antiapoptotic function.