Le double rôle de la cellule dendritique dans l'immunité antitumorale : au delà d'une cellule présentatrice d'antigènes, un effecteur cytotoxique

The dual role of dendritic cell in antitumor immunity : beyond a antigen presenting cell, a cytotoxic effector

• Auteur / Autrice : Alexandra Nicolas
• Direction : Bernard Bonnotte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire. Immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Mort cellulaire

Monoxyde d'azote

Immunothérapie

Cellules dendritiques

Résumé

Dans cette étude, nous avons montré que des cellules dendritiques générées à partir de leurs précurseurs médullaires chez le rat sont capables d'exercer une activité cytotoxique directe sur une large gamme de cellules tumorales. Cette cytotoxicité est accrue en présence de LPS et est médiée par le monoxyde d'azote (NO). Nous avons également analysé le type de mort des cellules tumorales induite par les cellules dendritiques activées par des LPS et montre que cette mort n'est pas une apoptose mais se rapproche d'une mort de type nécrotique. De plus, ces cellules dendritiques sont matures mais conservent leur capacité d'endocytose et font proliférer des lymphocytes T allogéniques. In vivo, l'injection de LPS par voie intratumorale induit un arrêt de la croissance tumorale associé à une surexpression de la NO synthaxe inductible par les cellules dendritiques intratumorales. Parallèlement, nous avons recherché l'influence de trois types de mort de cellules tumorales sur la maturation et l'activation d ces mêmes cellules dendritiques générées à partir de précurseurs médullaires. L'apoptose, la mort par nécrose et la mort obtenue par fusion des cellules tumorales ont montré une efficacité identique à stimuler la maturation des cellules dendritiques et leur capacité à induire l'activation de lymphocytes T. Notre étude suggère la possibilité d'activer des cellules dendritiques avec des agents tels que les LPS pour qu'elles détruisent les cellules tumorales, et ainsi favorisent la libération de leurs protéines antigéniques, par un type de mort potentiellement immunogène, qui pourront être endocytées , apprêtées et présentées aux lymphocytes T par ces mêmes dendritiques, cellules présentatrices d'antigènes professionnelles.

In this study, we showed that dendritic cells generated from their bone marrow precursors in rats are able to exert a direct cytotoxic activity on a wide range of tumor cells. This cytotoxicity was enhanced in the presence of LPS and is mediated by nitric oxide. We have also examined the type of tumor cell death induced by dendritic cells activated by LPS and shown that this is not apoptosis but rather a necrosis-like death. In addition, these dendritic cells are mature but retain their ability to encocytes and induce proloferation of allogeneic T lymphocytes. In vivo injections of LPS induce an arrest of tumor growth associated with an overexpression of inducible no synthase by intratumoral dendritic cells. Meanwhile, we looked for the influence of three different types of tumor cell death on the maturation and activation of these same dendritic cells generated from bone marrow precursors. Apoptosis, necrosis and death obtained by fusion of tumor cells showed a similar efficiency to stimulate maturation of dendritic cells and their ability to induce activation of T lymphocytes. Our study suggests the possibility to activate dendritic cells with agents such as LPS to destroy tumor cells, and thus promote the release of their antigenic proteins which may be endocyted and presented to T lymphocytes by these dendritic cells, professional antigen presenting cells.