Etude de l'implication des protéines à domaines PDZ partenaires du récepteur 5-HT2A dans la résistance à la sérotonine et l'efficacité limitée des ISRS dans le traitement des douleurs neuropathiques : approches comportementales et cellulaires chez le rat diabétique

• Auteur / Autrice : Xavier Pichon
• Direction : Christine Courteix-Rausch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neuropharmacologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique expérimentale

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

Sérotonine

Thérapeutique

Douleur de désafférentation

Résumé

L'absence de solutions thérapeutiques satisfaisantes pour traiter les douleurs neuropathiques et notamment, la quasi-innefficacité des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), a motivé ce travail. La physiopathologie des douleurs neuropathiques, le rôle joué par la sérotonine (5-HT) dans le contrôle de l'information douloureuse et l'implication des protéines à domaines PDZ dans ce contexte douloureux ont été rappelés dans la revue bibliographique. L'importance de la mise en jeu du récepteur 5-HT2A dans le mécanisme d'action analgésique des antidépresseurs a été soulignée, et l'hypothèse selon laquelle une altération fonctionnelle de ce récepteur contribuerait à l'étiologie de la douleur neuropathique diabétique et à l'efficacité limitée des ISRS dans ce contexte, proposée. Dans ce travail il a été mis en évidence une diminution de la sensibilité à la sérotonine et à l'α-méthyl-5-HT (agoniste du récepteur 5-HT2A) dans un modèle de neuropathie diabétique induite par la streptozocine chez le rat. La mesure de l'expression des récepteurs 5-HT2A spinaux, (western-blot, RT-PCR, immunohistochimie) a montré une diminution importante de la quantité de ces récepteurs, chez le rat diabétique hyperalgique. Cette diminution de récepteurs peut contribuer, en partie au moins, à l'hyperalgie mécanique observée dans ce contexte douloureux mais ne suffit pas à expliquer l'absence d'effet de l'agoniste 5-HT2A. 5 protéines PDZ partenaires du récepteur 5-HT2A ont été identifiées dans la mœlle épinière de rat. Une augmentation des protéines PSD-95 et SAP97 a été mise en évidence chez le rat diabétique hyperalgique. L'interruption de l'interaction récepteur 5-HT2A / protéines PDZ par un peptide mimant l'extrémité C-terminale du récepteur 5-HT2A (2A-SCV-Ct) fusionné domaine de transduction de la protéine Tat du VIH, a révélé l'effet anti-hyperalgique de la 5-HT chez le rat diabétique. Ainsi, il a été montré que la baisse quantitative en récepteurs 5-HT2A et l'augmentation de 2 protéines PDZ, sont 2 mécanismes impliqués dans les anomalies de la nociception chez le rat diabétique. Les effets stimulants du peptide mimétique sur la signalisation calcique induite par la 5-HT via l'activation des récepteurs 5-HT2A ont été démontrés in vitro. Enfin, le peptide TAT-5-HT2ASCV-Ct potentialise anti-hyperalgique de la fluoxétine (administration répétée) et révèle l'activité antinociceptive de l'association fluoxétine + antagoniste 5-HT1A sur la douleur neuropathique. Alors que le peptide TAT-5-HT2ASCV est dépourvu d'effet sur la nociception chez le rat sain, la triple association fluoxétine (administration unique ou répétée) + antagoniste 5-HT1A + peptide TAT-5-HT2A-SCV-Ct produit une analgésie de très grande amplitude. Il a été conclu que la neuropathie diabétique entraîne une augmentation de la quantité de protéines PSD-95 et SAP97 associées au récepteurs 5-HT2A dans la mœlle épinière pouvant conduire à une désorganisation du réseau de protéines PDZ interagissant avec le récepteur 5-HT2A apportant un substratum moléculaire à l'hyposensibilité des récepteurs 5-HT2A résiduels, et à l'efficacité limitée des ISRS dans la neuropathie diabétique douloureuse. La comparaison des résultats obtenus dans les modèles de douleur neuropathique et de douleur inflammatoire montre un avantage des effets du peptide mimétique en termes d'efficacité et de puissance analgésique sur la douleur neuropathique. L'ensemble de ces travaux devraient contribuer à une meilleure compréhension de la physiopathologie des douleurs neuropathiques et inflammatoires et des mécanismes sous-tendant la moindre sensibilité aux ISRS dans différents contextes douloureux, afin d'améliorer les thérapeutiques existantes et de proposer des stratégies innovantes.