Thèse soutenue

Etude mécanistique et fonctionnelle de la réponse du mélanome au traitement par chloroéthylnitrosourée, seul ou associé à une carence en méthionine

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Auteur / Autrice : Samuel Guénin
Direction : Aïcha Demidem
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Oncologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La méthionine (Met) est un acide aminé essentiel impliqué dans plusieurs voies métaboliques telles que la synthèse des protéines, polyamines, acides aminés soufrés (taurine et glutathion) et la méthylation de nombreuses espèces (créatine, phosphatidylcholine, ADN, protéines) par l'intermédiaire de sa forme active : la S-adénosylméthionine (SAM). Les cellules tumorales sont caractérisées par des altérations du métabolisme de la Met et témoignent d'une dépendance plus ou moins marquée à cet acide aminé. Certaines chimiothérapies ciblent le métabolisme de la Met dont les chloroéthylnitrosourées (CENU) qui, en plus de leur effet génotoxique, induisent une hypométhylation de l'ADN et ciblent le métabolisme de la Met. C'est la raison pour laquelle l'utilisation de régimes nutritionnels carencés en Met, seuls ou associés à des chimiothérapies, a ét étudiée pour améliorer l'efficacité du traitement de certains types de cancers (prostate, gliome, mélanome). Quelques travaux renseignent, au niveau transcriptionnel, sur l'effet de la carence en Met dans les tumeurs. Cependant, la réponse métabolique des tumeurs à une carence en Met seule ou associée à une chimiothérapie, et les voies de signalisation impliquées dans cette réponse sont mal connues. L'objectif de ce travail a été de définir les phénotypes métaboliques de dépendance et d'indépendance à la Met dans les tumeurs de mélanome B16 murin soumises à une carence nutritionnelle en Met, in vivo en modèle syngénique et in vitro en modèle de culture cellulaire. Nos travaux ont montré que la dépendance à la Met des cellules tumorales est caractérisée par une méthylation préférentielle des récepteurs de méthyles cytoplasmiques (créatine, phosphatidylcholine) et que l'indépendance à la Met est en revanche caractérisée par la méthylation préférentielle de macromolécules (ADN et protéines). Nous avons ensuite déterminé la réponse du métabolisme tumoral du mélanome B16 in vivo à un stress nutritionnel en Met, associé ou non à un traitement par CENU. Nos résultats démontrent que la carence en Met seule a des effets ubiquitaires partiellement réversibles après retour à une alimentation normale. L'association de la carence en Met au traitement par CENU potentialise l'inhibition de prolifération tumorale induite par la chimiothérapie. Ces travaux nous ont permis d'établir que la synergie thérapeutique observée à long terme est reliée à des désordres des métabolismes tumoraux énergétique (inhibition de la glutaminolyse) et phospholipidique (augmentation de la synthèse par méthylation de la phosphatidylcholine et de son hydrolyse). Ces travaux sont validés par des résultats obtenus in vitro en culture de cellules de mélanome B16. Sur la base des données concernant les effets du traitement par CENU et sur la réparttion des méthyles, nous avons analysé l'effet du traitement par CENU sur la méthylation dépendante de la SAM et l'activation de la protéine phosphatase 2A (PP2A). PP2A est impliquée dans la régulation de l'activation de Akt et de la stabilité de c-Myc et est également proposée comme un suppresseur de tumeur. Nos résultats montrent que le traitement par CENU induit l'augmentation de la méthylation et de l'activité de PP2A, ayant pour conséquence l'inactivation d'Akt et la dégradation de c-Myc. Ces résultats sont les 1ers à suggérer une intercation entre PP2A et PTEN, protéine suppresseur de tumeur fréquemment muté dans le mélanome. En conclusion, la présente thèse ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes métaboliques de la réponse à un stress nutritionnel, associé ou non à une chimiothérapie conventionnelle. Le rôle majeur des transméthylations dépendantes de la SAM dans la réponse au traitement par CENU a été démontré par l'analyse de la méthylation de PP2A. Des études futures viseront notamment à relier, par l'intermédiaire du métabolisme des acides gras et de la voie des pentoses phosphates, la régulation des métabolismes phospholipidique et énergétique à la régulation de la méthylation de PP2A. Ces données permettront d'aborder les mécanismes reliant la méthylation de PP2A et la carcinogenèse et participeront à la mise au point de thérapies ciblées efficaces.