Les mécanismes segmentaires de l'allodynie mécanique dynamique : rôle des récepteurs de la glycine dans le système trigéminal

Dysfunction of segmental glycine inhibition as a mechanism for trigeminal dynamic mechanical allodynia

• Auteur / Autrice : Loïs Miraucourt
• Direction : Daniel Voisin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Neurosciences
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine kinase C

Inhibiteurs

Glycine (acide aminé)

Maladies neurologiques

Névralgie essentielle du trijumeau

Allodynie

Résumé

L'allodynie mécanique dynamique, qui se définit comme une douleur provoquée par une stimulation mécanique légère et en mouvement, est un symptôme difficile à traiter, présent en particulier dans les douleurs neuropathiques. Dan ce travail, les mécanismes segmentaires de l'allodynie mécanique dynamique trigéminale ont été explorés à travers l'étude du rôle des récepteurs inhibiteurs de la glycine. Nos résultats mettent en évidence que lors de la perte de l'inhibition glycinergique segmentaire secondaire à l'injection intracisternale de strychnine, les fibres du tact deviennent capables d'activer les neurones nociceptifs spécifiques des couches superficielles des cornes dorsales, et ceci via la mise en jeu d'un réseau neuronal local excitateur, qui dépend de l'activation des récepteurs du glutamate de type NMDA. De plus, l'inhibition pharmacologique sélective de la PKCv prévient le développement de l'allodynie après strychnine. Ceci suggère une nouvelle possibilité thérapeutique. La caractérisation du modèle a montré que la strychnine appliquée à l'étage segmentaire provoquait une allodynie mécanique dynamique sélective et résistante à la morphine et que l'activation des neurones nociceptifs des couches superficielles qui en résulte ne passe pas par la mise en jeu des récepteurs NK1. Enfin, une importante activation astrocytaire favorise l'hyperexcitabilité des neurones des cornes dorsales en libérant un gliotransmetteur, la D-sérine, qui est un co-agoniste des récepteurs NMDA. L'ensemble de ces données éclairent d'un jour nouveau la physiopathologie de l'allodynie mécanique dynamique et suggèrent une possibilité inédite de la traiter.

The mechanisms by which simply brushing the skin can evoke pain in pathological conditions still remain unknown. Here, we investigated the mechanisms by which removal of segmental glycine inhibition results in dynamic mechanical allodynia, using behavioral, anatomical and in vivo electrophysiological and pharmacological approaches. We provided a possible mechanism for dynamic mechanical allodynia by showing that a simple switch in trigeminal glycine synaptic inhibition can turn touch into pain by unmasking innocuous input to dorsal horn nociceptive specific neurons through a local excitatory, NMDA-dependent neural circuit involving neurons expressing the gamma isoform of protein kinase C (PKCγ). The process was prevented by pharmacological inhibition of PKCγ, which thus might provide a new treatment of allodynia. We further showed that glycine disinhibition with strychnine selectively induced a morphine resistant, dynamic, but not static, mechanical allodynia which, although relying on the recruitment of superficial lamina nociceptive-specific neurons, did not operate through substance P-receptor activation. We finally found that D-serine, a gliotransmitter that is a co-agonist of NMDA glutamate receptor play a pivotal role in the mechanisms of dynamic mechanical allodynia. In summary, our findings provide a new basic understanding of dynamic mechanical allodynia. They also suggest a new opportunity for a more successful management of this disabling pain symptom.