Thèse soutenue

Chimiosensibilisation des cancers de l’ovaire par inhibition de l’expression de Bcl-xL : développement d’une stratégie ARN interférence

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Auteur / Autrice : Emilie Brotin
Direction : Pascal Gauduchon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Dans les cancers de l’ovaire, l’expression de Bcl-xL apparaît strictement associée aux situations qui conduisent à l’échappement au traitement par le cisplatine, principale causes des échecs thérapeutiques, alors que sa répression est associée à la mort massive par apoptose. Nous avons évalué la capacité d’un protocole visant à entraver l’expression de Bcl-xL par utilisation d’un siARN spécifique à sensibiliser les cellules SKOV3 au cisplatine. Notre siARN (siXL1) provoque une disparition de l’ARNm et de la protéine Bcl-xL associée à une induction modérée de l’apoptose. Lorsque le siXL1 est combiné au cisplatine, une induction massive de la mort cellulaire survient (le cisplatine seul étant seulement cytostatique). Une stratégie multicible est également en cours de développement. Ce travail montre l’intérêt d’inhiber l’expression de Bcl-xL pour la chimiosensibilisation des cancers de l’ovaire. Nous avons donc étudié l’effet du siXL1 sur la survie de souris porteuses d’une carcinose péritonéale d’origine ovarienne humaine et montré que ce siARN permettait de sauver 50% des animaux, contrairement au cisplatine. L’administration de ce siXL1 diminue fortement l’expression de Bcl-xL dans les nodules tumoraux, de façon associée à une diminution de la prolifération. Nous avons accordé une attention particulière aux conditions d’administration et recherchons également un effet sur les cellules du stroma tumoral. Ces résultats brevetés en 2006, confirment l’intérêt de cibler les membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 pour le traitement des cancers ovariens et sont en cours de validation préclinique.