Approches 3D-(Q)SAR et modélisation des interactions ligand-récepteur : applications à l'urotensine-II humaine

Three-dimensional structure-activity relationships approachs and modeling of ligand-receptor interactions : applications to human urotensin-II

• Auteur / Autrice : Elodie Lescot-Fontaine
• Direction : Ronan Bureau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique moléculaire

Modélisation tridimensionnelle

QSAR (biochimie)

Protéines kinases

Urotensine II

Résumé

L'Urotensine-II (hU-II) est un peptide cyclique qui joue un rôle majeur dans l'homéostasie cardiaque et est considéré à ce jour comme le plus puissant vasoconstricteur. Récemment, il a été découvert comme le ligand naturel du récepteur GPR14. Grâce à la connaissance de ligands décrits dans la littérature, nous avons identifié pour la première fois des pharmacophores 3D pour les agonistes et antagonistes non-peptidiques. Les pharmacophores obtenus ont ensuite été comparés à la structure de l'hU-II. Un criblage virtuel de notre chimiothèque (comprenant près de 10000 composés) sur la base d'un des pharmacophores nous a permis de mettre en évidence de nouvelles familles de composés affins pour ce récepteur. Nous avons, de même, construit un modèle du récepteur au sein d'une membrane lipidique pré-équilibrée. Le système a ensuite été optimisé par différentes procédures de minimisation d'énergie et de simulations par dynamique moléculaire. Des études de docking ont été effectuées pour l'hU-II et plusieurs antagonistes. L'analyse des différents complexes a permis d'identifier les interactions clefs pour la reconnaissance des ligands et confirme les motifs des pharmacophores. Les résultats de ces travaux de thèse pourront être utilisés dans la recherche de nouveaux antagonistes du récepteur de l'hU-II. En parallèle, une étude a été réalisée sur une autre thématique développée au laboratoire concernant les ligands GSK-3. En considérant des analyses 3D-QSAR réalisées sur une série d'inhibiteurs et des études par docking pour un composé de référence, ce travail a mis en évidence des éléments structuraux importants pour orienter les pharmacomodulations de la plateforme envisagée.

Human Urotensin-II is a cyclic peptide that plays a major role in cardiovascular homeostasis and is considered to be the most potent mammalian vasoconstrictor identified to date. It was recently demonstrated that it acts as a natural ligand to the GPR14. From the structure-activity relationship studies of the reported ligands, we identified for the first time 3D pharmacophores of both non-peptide agonists and antagonists. The pharmacophores were compared to the structure of hU-II. The objective aimed at analyzing our in house chemolibrary (containing around 10000 compounds) by virtual screening from one of the pharmacophores which resulted in identification of novel family of compounds. We have built a homology model of GPR14 surrounded by a pre-equilibrated lipid membrane. The system was then optimized by several procedures of energy minimization and molecular dynamics simulations. Docking studies were performed for hU-II and for selected antagonists. Inspection of the docked models allowed identifying key molecular interactions and confirmed the pharmacophore features. The results related in this work will be used in structure-based drug design for developing novel antagonists for the Urotensine-II receptor. In parallel, a study was carried out on another topic concerning GSK-3 ligands. This research included 3D-QSAR analyzes on known inhibitors and a docking study of our reference ligand. Important structural features were pointed out, keys for the next pharmacomodulations of the scaffold associated to our ligands.