Thèse soutenue

Approches 3D-(Q)SAR et modélisation des interactions ligand-récepteur : applications à l'urotensine-II humaine
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Auteur / Autrice : Elodie Lescot-Fontaine
Direction : Ronan Bureau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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L'Urotensine-II (hU-II) est un peptide cyclique qui joue un rôle majeur dans l'homéostasie cardiaque et est considéré à ce jour comme le plus puissant vasoconstricteur. Récemment, il a été découvert comme le ligand naturel du récepteur GPR14. Grâce à la connaissance de ligands décrits dans la littérature, nous avons identifié pour la première fois des pharmacophores 3D pour les agonistes et antagonistes non-peptidiques. Les pharmacophores obtenus ont ensuite été comparés à la structure de l'hU-II. Un criblage virtuel de notre chimiothèque (comprenant près de 10000 composés) sur la base d'un des pharmacophores nous a permis de mettre en évidence de nouvelles familles de composés affins pour ce récepteur. Nous avons, de même, construit un modèle du récepteur au sein d'une membrane lipidique pré-équilibrée. Le système a ensuite été optimisé par différentes procédures de minimisation d'énergie et de simulations par dynamique moléculaire. Des études de docking ont été effectuées pour l'hU-II et plusieurs antagonistes. L'analyse des différents complexes a permis d'identifier les interactions clefs pour la reconnaissance des ligands et confirme les motifs des pharmacophores. Les résultats de ces travaux de thèse pourront être utilisés dans la recherche de nouveaux antagonistes du récepteur de l'hU-II. En parallèle, une étude a été réalisée sur une autre thématique développée au laboratoire concernant les ligands GSK-3. En considérant des analyses 3D-QSAR réalisées sur une série d'inhibiteurs et des études par docking pour un composé de référence, ce travail a mis en évidence des éléments structuraux importants pour orienter les pharmacomodulations de la plateforme envisagée.