Fonctionnalisation sélective de la diosmétine pour la synthèse de nouvelles flavones à visée anticancéreuse

Selective functionnalization of diosmetin for the synthesis of new flavones with antitumoral properties

• Auteur / Autrice : Cédric Lecoutey
• Direction : Sylvain Rault, Frédéric Fabis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Src kinase

Micro-ondes

Réactions nucléophiles

Anticancéreux

Flavones

Résumé

Ces travaux de thèse portent sur la synthèse de nouveaux dérivés de la diosmétine à visée anticancéreuse. Ils concernent plus particulièrement la modulation chimique d’une 5-aminoflavone identifiée comme possédant des propriétés inhibitrices de la protéine Src kinase. La première partie place le sujet dans son contexte pharmacologique et chimique suivi d’une description des premiers travaux qui ont amené ce sujet. Après une étude bibliographique rappelant les différentes voies d’accès aux flavones et aux 5-aminoflavones, la deuxième partie est consacrée à la mise au point d’une synthèse efficace des 5-aminoflavones par une substitution nucléophile aromatique sous applications micro-ondes. Cette voie d’accès nous a permis de synthétiser une trentaine de 5-aminoflavones qui ont été testées pour leurs propriétés inhibitrices de la protéine Src kinase. Les activités obtenues n’étant pas améliorées par rapport à la première molécule identifiée, nous avons réorienté les travaux vers la fonctionnalisation sélective des flavones en position 6 et 7. Une molécule substituée en position 7 a alors montré une activité inhibitrice sur Src kinase avec une IC50 de 0,2 M. Cette molécule constitue un nouveau chef de file d’inhibiteurs de kinase en série flavone. La partie expérimentale de ce document décrit les modes opératoires et les caractéristiques physicochimiques des composés synthétisés. Enfin, plus de 200 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et pharmacologique.

This work is related to the synthesis of new diosmetin derivatives with antitumoral properties, and particularly the chemical modulation of a 5-aminoflavone described as inhibitor of Src kinase. The first part presents the pharmalogical and chemical context of the work followed by the description of the first studies which led to this project. After a bibliographical study of flavone and 5-aminoflavone synthesis, the second part focuses on an efficient 5-aminoflavone synthesis using a nucleophilic aromatic substitution under microwaves irradiation. This access permits us to synthesize about thirty molecules which were tested for their inhibition properties on Src kinase. Their biological activities were not improved and we then concentrated our work on the selective functionnalization of position 6 and 7 of the flavone nucleus. A 7-substituted compound showed an activity on Src kinase : IC50 = 0,2 M. This molecule represents a new lead on flavones. The experimental part of this document describes the procedures and the physicochemical characteristics of the synthesized compounds. Finally more than 200 bibliographical references replace this study in its chemical and biological context.