Thérapies innovantes dans le mésothéliome pleural basées sur un effet anti-énergétique

Novel therapy for malignant pleural mesothelioma based on anti-energetic effect

• Auteur / Autrice : Xiaodong Zhang
• Direction : Philippe Icard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nécrose

Mitochondries

Glycolyse

Pyruvate kinase

Apoptose

Mésothéliome

Cancer

Plèvre

Résumé

Le cancer de la plèvre est grave car très résistant à la chimiothérapie. Nous avons testé un nouveau traitement basé sur la glycolyse particulière des cellules cancéreuses aboutissant à la formation d’acide lactique, fait décrit par Otto Warburg, deux fois prix Nobel, qui considérait ce phénomène du à un défaut de la respiration cellulaire comme étant à l’origine du cancer. Nous avons étudié l’effet du 2-Deoxyglucose, du 3-Bromopyruvate et du Citrate, sur 2 lignées cellulaires de mésothéliome humain en culture, puis sur un modèle de carcinose péritonéale obtenu chez la souris nude. Les deux lignées ont réagi d’une façon presque inversée à ces composés, soit en ralentissant leur prolifération, soit en mourant par un mécanisme apoptotique (voie mitochondriale) ou par empoisonnement nécrotique. In vivo, le 3-BrPA et le citrate ont entraîné un gain de survie très significatif (p<0. 0001), le cisplatine, drogue de référence, n’ayant pas d’effet. Nous avons tenté de mieux comprendre la biochimie particulière de la cellule cancéreuse et de sa mitochondrie, et de commencer à la croiser avec les mécanismes de résistance à l’apoptose. En définitive, la cellule cancéreuse et la tumeur sont de véritables parasites pour l’organisme, détournant l’énergie pour proliférer. Par le biais de stratégies anti-énergétiques nouvelles, il semble donc possible de ralentir ou stopper la prolifération tumorale et peut-être d’aider à rendre efficace d’autres stratégies (siRNA anti-famille Bcl-2 ou dirigés contre des enzymes clés ou limitants de la glycolyse ou de la lipolyse…), ou d’induire la mort par apoptose ou par empoisonnement, tandis que des thérapies de « support » peuvent être imaginées pour aider l’organisme à mieux lutter contre le cancer-parasite. Nous concluons par un schéma explicatif du métabolisme et l’amorce d’une nouvelle théorie de la cancérisation, dans laquelle comme le pensait Warburg, le défaut de la respiration cellulaire pourrait bien être la cause originelle du cancer, se situant en amont des altérations géniques.

Pleural cancer is a poor prognosis disease because it is resistant to chemotherapy. We tested a new anti-cancer approach based on the fact that cancer cells have an impaired metabolism of the glucose, leading to the secretion of lactic acid, as first described by Otto Warburg, two times honoured by Nobel price, considered this fact as the origin of cancer. We studied the effect of 2-Deoxyglucose, of 3-Bromopyruvate and of citrate, in vitro on 2 human mesothelioma cell lines, and in nude mice developing peritoneal carcinomatosis. The two cell lines reacted in a nearly opposite way to these molecules, either by a slow-down of the proliferation, or by cell death via the mitochondrial apoptosis pathway, or by a poisoning-necrosis death. In vivo, 3-BrPA and citrate increased the survival very significantly (p<0. 0001), whereas cisplatin, the current reference drogue has no effect. We tried to understand the particular biochemistry of the transformed cell and its mitochondria, and begun to decipher the mechanisms of resistance to apoptosis. Cancer cells steal the energy of the organism for its own profit and proliferation, whereas the organism is unable to survive. Using novel anti-energetic strategies, we think it is nowadays possible, either to slow down the proliferation and to facilitate action of other strategies (siRNA directed against members of the Bcl-2 family or against key or regulators enzymes of the glycolysis or lipolysis…), or to provoke death either by the apoptotic pathway or by necrosis-poisoning mechanisms. Supportive energetic strategies could be developed also to improve the general condition of patients, and the fight against cancer disease. We conclude by presenting an explicative schema of the metabolism of cancer cell, and by suggesting a new theory of the origin of cancer, that like Warburg thought, could be due to a defect of the cell mitochondrial respiration, an event occurring before the multiple genetics abnormalities described afterwards.