Synthèse d’analogues de la cytisine, ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques

Synthesis of cytisine analogs, ligands of the cholinergic nicotinic receptors

• Auteur / Autrice : Nicolas Houllier
• Direction : Jacques Rouden
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie minérale, organique, industrielle
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Carbanions

Réactions radicalaires

Pyridine

Analogues

Biomolécules

Alcaloïdes

Récepteurs nicotiniques

Récepteurs cholinergiques

Résumé

La (-)-cytisine, alcaloïde chiral, est un agoniste partiel des récepteurs cholinergiques nicotiniques (nAChRs) de sous-type alpha4bêta2 qui sont impliqués dans les maladies neurodégénératives. En modifiant sa structure, nous avons cherché à améliorer son affinité et sa sélectivité. Dans une première partie, les principaux alcaloïdes et leurs dérivés interagissant avec les nAChRs sont rappelés. Une seconde partie est consacrée à la fonctionnalisation des positions 6 et 9 de la cytisine. Une réaction de lithiation dirigée totalement régio- et stéréosélective en position 6bêta a été développée pour introduire plusieurs groupements (alkyles, silyles…). L’affinité de ces analogues pour les nAChRs est moins élevée que celle de la cytisine. La troisième partie est dédiée à la synthèse d’une chimère cytisine-épibatidine, dont la structure a été validée au préalable par modélisation moléculaire. L’étape clé de cyclisation, envisagée initialement en mode anionique, n’a pas été possible dans ces conditions, notamment pour la réaction de métallation précédant la cyclisation. La cyclisation a été réalisée en mode radicalaire en présence d’un acide de Lewis conduisant au produit souhaité cyclisé en position 2 du noyau pyridinique accompagné de l’isomère cyclisé en position 4. La molécule hybride souhaitée a été obtenue en 9 étapes avec un rendement global de 4%. Les tests biologiques de ces deux composés chimériques sont en cours.

(-)-cytisine, a chiral alkaloid, is a partial agonist for cholinergic nicotinic receptors (AChRs) of sub-type alpha4beta2 which are involved in neurodegenerative diseases. Structural modifications may enhance its affinity and its selectivity. In a first part, the main alkaloids and their derivatives interacting with nAChRs are described and their biological properties summarized. In a second part, the functionalization on the positions 6 and 9 of cytisine is presented. A directed lithiation reaction totally regio- and stereoselective at position 6beta allowed the introduction of various groups (alkyl, silyl. . . ). Lower affinities of these analogs for nAChRs are observed compared to that of cytisine. In the third part, the synthesis of an hybrid cytisine – epibatidine was carried out after validation of the structure by molecular modelling. The key step, originally planed using an anionic intermediate, did not occur under these conditions, due to difficulties to metallate the precursor of the cyclization. Finally, the cyclization was carried out using a radical reaction with a Lewis acid affording mainly the expected compound cyclized in the 2 position of the pyridine moiety with its regioisomer cyclized in the 4 position. The target hybrid molecule was obtained in 9 steps with a 4% total yield. Biological testing of these two compounds is underway.