Régulation neuro-endocrine de l'hématopoïèse : rôle de la Substance P et de son dérivé, la Substance P(1-4), dans la régulation négative de l'érythropoïèse dans la polyglobulie de Vaquez

Neuroendocrine regulation of hematopoiesis : role of Substance P (SP) and its derivative, Substance P(1-4), on negative regulation of pathologic erythropoiesis in polycythemia vera

• Auteur / Autrice : Christelle Le Gall-Ianotto
• Direction : Christian Berthou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Brest

Mots clés

Mots clés contrôlés

Érythropoïèse

Substance P

Polyglobulie primitive

Résumé

Il existe une communication bidirectionnelle entre les systèmes nerveux et hématopoïétique, médiée par des mécanismes complexes impliquant la libération de facteurs solubles et la présence de récepteurs spécifiques. La substance P (SP), tachykinine de li acides aminés, est un exemple type de neuropeptide synthétisé et libéré dans la moelle osseuse, capable d’agir sur l’hématopoïèse. Des métabolites comme la SP(l-4), issus de la dégradation de la SP par des peptidases présentes dans la moelle, sont également présents et actifs. Le but de ce travail a été de déterminer l’action de la SP et de la SP(l-4) dans un contexte d’érythropoïèse pathologique comme celle caractérisant la polyglobulie de Vaquez (PV). La PV est un syndrome myéloprolifératif chronique, secondaire à l’expansion clonale de cellules souches, qui peut être mise e évidence in vitro par une pousse spontanée, c’est-à-dire sans addition de facteurs de croissance, des progéniteurs érythroblastiques issus de moelle ou de sang. Les résultats montrent que ces deux molécules sont capables d’inhiber efficacement et à des concentrations physiologiques, la pousse spontanée, en agissant directement sur les progéniteurs érythroïdes par une voie dépendante d’un récepteur de type NK-1R pour la SP, et l’implication d’un autre récepteur couplé à des protéines G (RCPG) pour la SP(l-4). L’expression majoritaire de la forme tronquée du NK-lR sur les progéniteurs érythroïdes de PV suggère le rôle préférentiel de ce récepteur dans l’action de la SP. Ces différences de voies membranaires entre les deux molécules sont sans doute à l’origine de l’action différentielle sur la PKCɛ et sur les mouvements calciques intracellulaires. Pour la SP comme pour la SP( l-4), cette inhibition se traduit par une diminution de la différenciation érythroïde terminale et une augmentation de la mort cellulaire. L’implication du monoxyde d’azote ou NO (« nitric oxide ») dans la transduction du signal inhibiteur de la SP et de la SPU -4) constitue une étape importante dans l’analyse des mécanismes intracellulaires impliqués dans ces deux processus. L’adhésion cellulaire est un processus physiologique indispensable à la survie et à la prolifération des cellules in vitro et in vivo. Nous montrons que l’inhibition exercée par la SP et la SP(l-4) sur les cellules de PV, n’est pas la conséquence d’une rupture de cette adhésion. Outre, cette action in vitro, la SP est présente en quantité plus importante dans le sérum de patients atteints de PV, et n’ est pas corrélée avec la présence de fibrose. Nous pensons que ces données reflètent un mécanisme mis en place par l’organisme pour maintenir l’homéostasie chez ces patients. Ce travail s’inscrit dans l’optique d’identifier les molécules capables d’inhiber la pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes de PV et de comprendre les mécanismes impliqués dans cet effet inhibiteur ainsi que ceux impliqués dans la pousse spontanée en général.

The hematopoietic and nervous systems communicate bidirectionally through the release of soluble factors and specific receptors. Substance P (SP), an undecapeptide belonging to the tachykinin family, is an example 0f a neurotransmitter that could be synthetized and released in the bone marrow (BM). SP could act as a hematopoietic modulator and can be further digested by peptidases ubiquitously expressed in BM. SP fragments as SP(1 -4) could exert hematopoietic regulation too. The aim of this study was to determine effect of SP and its derivate, SP( 1-4), on pathologie erythropoiesis. Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative disorder characterized by the abnormal proliferation of multipotent hematopoietic progenitor. Endogenous erythroid colonies (EEC) formation is the biological hallmark of the PV. Resuits obtained show that SP and SP(1-4), at physiological concentration, are potent inhibitors of EEC formation by direct action on erythroid progenitors. SP-induced inhibition is mediated by a NK-1R-type dependent mechanism and another G coupled-protein receptor (GPCR) for SP( 1-4) effect. High expression of the truncated form of NK-1 R on PV erythroid progenitor suggests preferential implication in the SP effect, Difference in membranar signaling pathway for SP and SP(l-4) could explain the differential implication of PKCɛ and intracellular calcium rise, However, for both molecules, inhibitory effect is characterized by inhibition of terminal erythroid differentiation and increase cell death. Nitric oxide (NO) implication in signal transduction constitutes an important information to explain these mechanisms. Furthermore, inhibitory effect of SP and SP(1-4) is independent of action on adhesion molecules and rupture of cell adhesion of PV progenitors. In addition to its role in vitro, high concentrations of SP were detected in PV patients sera and was not correlated with fibrosis. We propose that this phenomenon reflect a mechanism induces by the organism to maintain homeostasis in PV patients. This work participates to the identification of new molecules able to inhibit spontaneous growth of PV erythroid progenitor and in the understanding of mechanisms implicated in the EEC formation and inhibition of this phenomenon.