Rôle de l'ostéopontine dans l'effet des œstrogènes sur l'accélération de la réendothélialisation chez la souris

Role of osteopontin in estrogen-stimulated endothelial repair in mice

• Auteur / Autrice : Laetitia Lam Shang Leen
• Direction : Alain-Pierre Gadeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules de la moelle osseuse

Endothélium vasculaire

Endothélialisation

Estradiol

Ostéopontine

Résumé

Le maintien de l'intégrité et de la fonction de l'endothélium est un élément critique de la physiopathologie vasculaire. Notamment, l'altération de l'endothélium induit la formation d'épaississements intimaux et de thrombus conduisant à l'obstruction du vaisseau. La mise au point de stratégies de réparation de l'endothélium est donc d'un intérêt majeur. Les oestrogènes sont capables de stimuler la réparation endothéliale. Les objectifs de cette thèse ont été (1) de décrire plus précisément les événements cellulaires et moléculaires du mécanisme de la réendothélisation et de l'effet de l'oestradiol (E2) sur ce phénomène et (2) d'évaluer le rôle de l'ostéopontine (OPN) dans l'accélération de la réendothélisation par l'E2. Nous démontrons que l'E2 induit la migration des cellules endothéliales (CE) à partir d'une zone saine de l'endothélium, adjacente à la lésion et que la prolifération des CE est un événement secondaire à la migration. L'utilisation de souris OPN-/-, la mise en oeuvre de greffes de moëlle et de techniques d'immunohistochimie nous ont permis de démontrer que l'OPN est un élément critique de l'accélération de la réendothélisation induite par l'E2 et doit être présente au niveau de deux compartiments (CE et cellules issues de la moëlle osseuse) afin d'induire cet effet. Au niveau vasculaire, la surexpression d'OPN spécifiquement au niveau des CE suffit pour accélérer la réparation endothéliale. Au niveau des cellules médullaires, l'OPN est nécessaire à l'adhésion de ces cellules sur l'endothélium en cours de réparation. Ces cellules pourraient de façon paracrine activer ou potentialiser la migration des CE à partir de l'endothélium sain.

Maintaining the integrity and the function of the endothelium layer is critical in vascular physiopathology. Indeed, endothelial lesions induce neointimal thickening and thrombi, leading to vessel obstruction. Strategies of stimulation repair is thus of major interest. Estrogens have been shown to accelerate reendothelialization. In this work, we aimed at (1) describing more precisely the cellular and molecular events occuring during endothelial repair and the effect of estradiol (E2) on these phenomena and, (2) defining the involvement of osteopontin (OPN) in the acceleration of reendothelialization induced by E2 and its action sites. We have demonstrated that E2 induced migration of endothelial cells (EC) from a healthy zone located at the edge of the lesion site and that proliferation of EC occurs afterwards. Using OPN-/- mice, bone marrow (BM) transplantation and immunohistochemistry techniques, we have demonsttrated that OPN is a critical element of E2-stimulated acceleration of endothelial repair and must be present in two cell compartments (EC and BM-derived cells) in order to induce its effect. In the local vascular EC, OPN overexpression is sufficient to accelerate endothelial repair. OPN must be produced by BM-derived cells to enable them to adhere more efficiently to the regenerating endothelium, where they seem to act in a paracrine fashion in order to activate or to potentialize EC migration from the healthy zone.