Modulation de l'angiogenèse par le cytoprotecteur Amifostine : rôles des protéines HIF-1alpha, P53 et VEGF-A

Effects of the cytoprotective drug Amifostine on angiogenesis : roles of HIF-1alpha, P53 and VEGF-A proteins

• Auteur / Autrice : Sophie Dedieu
• Direction : Sophie North-Chassande
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Jury : Président / Présidente : Jean Rosenbaum
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Rosenbaum, Anne-Catherine Prats, Pierre Hainaut, Annie Ladoux, Michel Moenner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Catherine Prats, Pierre Hainaut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Chimioprotection

Néovascularisation

Amifostine

Mots clés libres

Angiogenèse

Vegf

Cytoprotection

Résumé

L'aminothiol Amifostine (Ethyol ®) est un cytoprotecteur, catégorie de molécules utilisées en clinique en association avec les agents anti-cancéreux pour limiter la toxicité de ces derniers sur les cellules saines. Son action cellulaire implique le piégeage des radicaux libres générés par les agents anti-cancéreux, ainsi qu'une activation importante de la protéine oncosuppressive p53, conduisant à un blocage transitoire des divisions cellulaires. La littérature suggère que l'amifostine, outre son action cytoprotectrice, potentialise l'efficacité de divers agents anti-tumoraux. Nous avons exploré l'hypothèse selon laquelle cette action est relayée par des effets sur l'angiogenèse tumorale. Nous montrons que l'Amifostine stimule la sécrétion par les cellules tumorales et les cellules endothéliales (CE) vasculaires, du facteur pro-angiogénique VEGF-A, sous une forme biologiquement active. Cette augmentation de l'expression du VEGF est indépendante du facteur de transcription HIF-1alpha, dont l'expression est inhibée en réponse à l'Amifostine ; l'éventuelle implication de P53 dans cette inhibition reste à déterminer. Cet effet sur la voie VEGF ne se traduit par aucune stimulation de la prolifération, migration ou différenciation des CE en structures tubulaires ; l'action du VEGF sur ces processus est au contraire inhibée par l'Amifostine, qui inhibe l'expression du VEGF-R2 dans les CE. Cette inhibition pourrait résulter d'une inhibition de la traduction des protéines en aval de la voie eiF2alpha/ATF4. Nous montrons que cette voie, qui favorise par ailleurs la traduction de protéines de réponse au stress du réticulum endoplasmique - stress réducteurs notamment - est activée dans les cellules MCF7 traitées avec l'Amifostine ; elle pourrait participer à l'expression du VEGF induite par la molécule. Des études ont été commencées pour définir les effets de l'Amifostine sur l'angiogenèse tumorale in vivo, et les rôles relatifs de ces différents mécanismes dans ce contexte.