Thèse soutenue

Nouveaux sites d'expression et rôles fonctionnels de Pentracine 3, récepteur soluble de l'immunité innée

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Auteur / Autrice : Sébastien Jaillon
Direction : Yves Delneste
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Angers

Résumé

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Le système immunitaire est constitué de deux composantes : l'immunité innée et l'immunité adaptative. Alors que le système immunitaire adaptatif utilise des récepteurs spécifiques pour la reconnaissance des antigènes, les récepteurs utilisés par l'immunité innée sont appelés « Pattern Recognition Receptors 1 » ou PPR. Les PRRs reconnaissent des motifs hautement conservés durant l'évolution, exprimés exclusivement par les microorganismes et appelés « Pathogen Associated Molecular Pattern » ou PAMP. Les PRRs sont composés des PRRs associés aux cellules (impliqués dans l'endocytose et/ou la signalisation) et des PRRs solubles qui facilitent l'élimination des microorganismes (non soi) et des cellules apoptotiques (soi modifié). Appartenant à la famille des PRRs solubles, les pentraxines sont divisées en deux sous-familles sur la base de leur structure primaire : les pentraxines courtes (protéines de la phase aigüe de l'inflammation CRP et SAP) et les pentraxines longues dont la molécule pentraxine 3 (PTX3). PTX3 fixe de nombreux pathogènes (A. Fumigatus, P. Aeruginosa) et est impliqué dans la protection contre ces microorganismes et dans la régulation de la réponse inflammatoire. Nous avons démontré que les neutrophiles, premières cellules à intervenir au niveau d’un foyer infectieux, contiennent un stock préformé de PTX3 rapidement mobilisable lors d'une stimulation par des microorganismes ou des agonistes des TLRs. PTX3 est également retrouvé au niveau des « Extracellular Traps » ou NET qui piègent et éliminent les microorganismes. De plus, PTX3 contenu dans les neutophiles est primordial pour le contrôle in vivo d'une infection par A. Fumigatus. Nous avons ensuite démontré la relocalisation membranaire de PTX3 lors de l'apoptose du neutrophile indépendamment de sa dégranulation. Le blocage de PTX3 membranaire par un anticorps inhibe la reconnaissance des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. Ainsi, alors que plusieurs travaux démontrent que la forme soluble se fixe aux cellules apoptotiques et inhibe leur élimination, la relocalisation de PTX3 à la membranaire des neutrophiles apoptotiques, participerait à la résolution de l'inflammation. Finalement, nous avons mis en évidence la présence de PTX3 dans le colostrum humain, indépendante d'une augmentation systémique de sa concentration. Un déficit de production de PTX3 par les cellules du nouveau-né pourrait ainsi être comblé par un apport maternel lors de l'allaitement. L'ensemble de ces travaux précise les modalités de production et de régulation de PTX3 dans les phases précoces de l'inflammation et étendent son rôle dans les mécanismes de résolution de l'inflammation et de l'immunité néonatale.