Mécanismes de résistance à la vinflunine : implication des protéines Bcl-2, tubuline et P-gp

• Auteur / Autrice : Marie-Anne Estève
• Direction : Diane Braguer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Cytosquelette et intégration des signaux du micro-environnement tumoral (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté de pharmacie (1970-2011)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Tubulines

Glycoprotéine P

Pharmacocinétique

Alcaloïdes de pervenches

Anticancéreux

Résumé

Les agents anti-microtubules constituent une classe de médicaments largement utilisée en pratique clinique oncologique. Parmi eux, les Taxanes et les Vinca-alcaloïdes sont capables d'inhiber la prolifération des cellules tumorales en ciblant le système tubuline/microtubules. Malgré leur effet opposé sur le réseau microtubulaire (respectivement stabilisants et dépolymérisants), les différents agents de cette classe ont en commun la faculté d'inhiber la dynamique des microtubules, de provoquer un arrêt du cycle cellulaire et d'induire divers signaux responsables de l'exécution du programme apoptotique. Cette classe thérapeutique s'accroît sans cesse au fil des années. En particulier, la Vinflunine, Vinca-alcaloïde en essais cliniques de phase III, rejoindra très certainement l'arsenal thérapeutique des oncologues dans les mois à venir. Cependant, les phénomènes de résistance sont un des obstacles majeurs à l'efficacité des agents anti-microtubules. Aussi, au cours de ce travail, nous nous sommes dans un premier temps intéressés aux différents facteurs capables de provoquer la résistance des cellules cancéreuses à la Vinflunine. Nous avons ainsi pu mettre en évidence l'implication de la P-glycoprotéine, de la composition en sous-types de tubuline et de la sous-expression de la protéine Bcl-2 dans la résistance de cellules de cancer ovarien humain à la Vinflunine. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'interaction directe entre la tubuline et la protéine Bcl-2, l'association de ces deux protéines étant une cible potentielle des agents anti-microtubules au niveau mitochondrial. Enfin, nous avons cherché à identifier les différents transporteurs impliqués dans la pharmacocinétique de la Vinflunine et de son métabolite actif, la 4-O-déacétyl-vinflunine.

Microtubule-Targeting Agents (MTAs) constitute a class of drugs largely used in cancer therapy. Among them, Taxanes and Vinca-alkaloids are known to inhibit cancer cell proliferation by disturbing the tubulin/microtubule system. Even though they have opposed effects on microtubule network (stabilizing and depolymerizing molecules), the different agents of this class commonly inhibit microtubule dynamics, induce cell cycle arrest and trigger signaling cascades leading to apoptosis execution. Among years, novel molecules allow the class to grow. Thus, Vinflunine, Vinca-alkaloid in phase III clinical trials, will probably join the therapeutic arsenal of oncologists in the next months. However, resistance phenomenons are a major obstacle to the efficacy of these agents. In this work, we first studied the different factors responsible for the resistance of tumor cells to Vinflunine. We showed the involvement of P-glycoprotein, composition in tubulin subtypes and down-regulation of Bcl-2 protein in resistance of human ovarian cancer cells to Vinflunine. Second, we focused on direct interaction between tubulin and Bcl-2 protein, as their association is a potential target for MTAs on mitochondria. Third, we tried to identify the transporters involved in pharmacokinetic of Vinflunine and its active metabolite 4-O-déacétyl-vinflunine.