Etude de la phosphotyrosine phosphatase SHP2 : régulation de la voie mitogène Ras/MAPK et implication physiopathologique

The phosphotyrosine phosphatase SHP2 : regulation of the mitogen pathway Ras/MAPK and pathological implication

• Auteur / Autrice : Alexandra Montagner
• Direction : Patrick Raynal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Shp2

Egf

Résumé

Cette thèse s’inscrit dans la compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à l’activation de la voie Ras/MAPK par le facteur de croissance épidermique. L’activation de cette voie de signalisation nécessite la phosphorylation de tyrosine régulée par des tyrosine kinases (PTK) et phosphatases (PTP). Bien que les PTP soient considérées comme des régulateurs négatifs de l’activation des voies de signalisation, certaines en sont de véritables activateurs. Ainsi, la tyrosine phosphatase SHP2 joue un rôle crucial dans l’activation de la voie de Ras. Nos travaux ont permis de démontrer que SHP2 régule négativement le recrutement d’un inhibiteur de Ras, p120RasGAP permettant ainsi le maintien de son activation. Nous avons étudié les caractéristiques biochimiques et fonctionnelles de mutants de SHP2 identifiés dans le syndrome LEOPARD. Ce travail a montré que ces mutants induisent une diminution de l’activité phosphatase de l’enzyme mais qu’ils ont un comportement hétérogène.

This work aims to understand the molecular mechanisms leading to the Ras/MAPK pathway induced by Epidermal Growth Factor. The activation of this signalling pathway requires tyrosine phosphorylation event, a process regulated by the tyrosine kinases (PTK) and phosphatases (PTP). If most of the PTP are implicated in the downregulation of signalling pathways, some of them are real activators as the PTPase SHP2 which plays a positive role in the Ras activation. We have shown that an important role of SHP2 in this activation is to regulate the recruitment of RasGAP, a Ras inhibitor, from signalling complexes so as to sustain its activation. In the second part of this work we have studied the biochemical and functional features of LEOPARD mutations of SHP2. This study has demonstrated that LEOPARD mutants display a reduced PTP activity both in vitro and in vivo and we have observed heterogeneity between the different mutants.