Trioxanes antiparasitaires : mécanisme d’action et nouvelles molécules biologiquement actives

Antiparasitic trioxanes : mechanism of action and new biologically active molecules

• Auteur / Autrice : Sophie Laurent
• Direction : Bernard Meunier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lutte contre

Schistosomose

Artémisinine

Praziquantel

Antipaludiques

Mots clés libres

Activation réductrice

Artémisinine

Hème

Paludisme

Praziquantel

Schistosomes

TrioxaquanTrioxaquantels

Trioxan

Résumé

L’artémisinine, 1,2,4-trioxane d’origine naturelle, est très active contre le paludisme. La digestion de l’hémoglobine par Plasmodium dans les érythrocytes infectés libère de l’hème-fer(II) capable d’induire, par activation réductrice du peroxyde, une espèce alkylant l’hème lui-même. Nous avons montré que ceci est vrai pour tous les dérivés biologiquement actifs testés de l’artémisinine et pour les trioxaquines®. Les schistosomoses sont dues à un trématode sanguin Schistosoma qui digère l’hémoglobine de l’hôte et forme un agrégat d’hème semblable à celui produit par Plasmodium. Un seul médicament, le praziquantel, est disponible contre les schistosomes ; l’artémisinine est faiblement active contre cette parasitose. Les trioxaquantels, molécules duales formées par liaison covalente entre un trioxane et le fragment pyrazino-isoquinoléine du praziquantel, ont été synthétisées et leur activité biologique évaluée sur souris infectées par S. Mansoni

Artemisinin, a naturally occuring 1,2,4-trioxane, is highly active against multiresistant malaria. Hemoglobin digestion by Plasmodium in infected erythrocytes releases free heme able to induce the reductive activation of the peroxide bond, leading to a C-centered radical able to alkylate heme itself. We have reported that all the biologically active artemisinin derivatives we have tested, and also trioxaquines®, are able to do so. Schistosomiasis are due to a trematode worm, Schistosoma, that digests host hemoglobin and aggegates the released heme in a similar way as Plasmodium does for hemozoin. Praziquantel is currently the single efficient drug against schistosomiasis, and artemisinin is only mildly active. New dual drugs, trioxaquantels, made by covalent bonding between a 1,2,4-trioxane and the pyrazino-isoquinoline fragment of praziquantel, have been synthesized. Their biological activity has been evaluated in mice infected by S. Mansoni.