Thèse soutenue

Etude théorique de l'équilibre conformationnel du PPAR-γ
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Auteur / Autrice : Jérémy Fidelak
Direction : Roland StoteAnnick Dejaegere
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

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Ce travail de thèse a porté sur l'étude des mécanismes moléculaires de la reconnaissance et des changements de conformations induits par la liaison du ligand dans le LBD du récepteur nucléaire PPAR-gamma à l'aide de simulations numériques. L'organisation structurale et le fonctionnement de la super-famille des récepteurs nucléaires sont présentés en introduction. Nous décrivons ensuite les méthodes employées pour nos calculs. Nous avons effectué des calculs de mécanique moléculaire, des calculs de pKa ainsi que des calculs d'énergie libre d'interaction. Puis nous décrivons l'étude de la dynamique du PPAR-gamma ainsi que l'effet de ligands par le biais de calcul de modes normaux de vibration et de dynamique moléculaire. Une étude thermodynamique a également été effectuée par un protocole appelé MM-PBSA (Molecular Mechanics, Poisson-Boltzmann, Surface Area) pour identifier les résidus ayant une contribution importante à l'énergie libre de liaison. L'énergie libre calculée est décomposée en contributions physiques (van der Waals, électrostatiques et non polaires). Le calcul de ces contributions pour chaque résidu dans les complexes ligand-récepteur et coactivateur-récepteur nous apporte des informations supplémentaires sur ces interactions et peuvent aider par exemple à la conception de nouveaux ligands. La dernière partie présente les premiers résultats concernant l'étude du dimère PPAR/RXR. Ce travail permet dans sa globalité une meilleure compréhension du mécanisme moléculaire de la signalisation par le PPAR.